На пути к продлению жизни

Из революции в биотехнологии и геномике, а также выделения стволовых клеток человека, произошедшей на наших глазах, СМИ вынесли «нездоровый» интерес к информационному шуму, связанному с искусственным омоложением. В связи с этим вспоминаются слова Сталина, будто бы сказанные на смерть А.Богомольца (1881-1946), обещавшего жизнь до 150 лет: «Обманул, подлэц».

При этом авторы материалов не задаются вопросом, а зачем вообще нужно искусственное и даже фармакологическое продление жизни и уж тем более омоложение, а также чем они грозят организму конкретного человека. Также каждый раз подается как сенсационное открытие тот известный с 30-х годов факт, что калорическая рестрикция - ограничение калорий в пище - дает крысам прибавку жизни на треть. Обратим внимание на время сделанного открытия, когда после Великой депрессии население, и ученые в том числе, попросту недоедали (это как в советские времена, когда ввели рыбные дни, врачи-диетологи вдруг заговорили о вреде мясной пищи). Не следует также забывать и неоднократные высказывания ученых о том, что жизнь мышей и крыс, содержащихся в лабораторных условиях, длиннее примерно на треть по сравнению с жизнью их диких собратьев.

Что мы знаем сегодня?

Мы определенно знаем - с конкретными генами на руках, что калорическая рестрикция действительно продлевает жизнь не только грызунов, но также дрожжей, дрозофил и почвенных круглых червячков-нематод с красивым названием Саеnorabditis elegans. Это излюбленные и наиболее изученные объекты биологических исследований, у которых уже расшифрованы геномы. Прочитали ученые геномы человека и шимпанзе, на подходе также вся генетическая последовательность нашего ближайшего «родственника» - неандертальца. Всё это очень важно, поскольку гены «долголетия» находят сначала у низших организмов, а затем их гомологи у нас. Можно также напомнить и о расшифровке генома слона, который оказался в полтора раза больше нашего. Это очень важный факт, поскольку давно известно, что чем крупнее животное и дерево, тем оно дольше живет - достаточно вспомнить секвойю. Однако геном мыши имеет практически тот же размер, что и человеческий, так что эта кажущаяся «закономерность» не соблюдается.

Знаем мы также, что продолжительность жизни определяется генетически и имеет два «полюса»: на одном из них люди, преодолевшие столетний рубеж, и таких становится в современном мире всё больше, а на другом - дети, страдающие прогерией, или преждевременным старением (можно добавить, что по продолжительности жизни клетки кожи, отмирающие каждые три дня, находятся на одном полюсе, а стволовые могут не делиться в течение всей жизни, сохраняя при этом жизнеспособность). Ученые выделили уже с десяток генов, главным образом определяющих «сохранность» ДНК и ядерной оболочки, мутации которых вызывают прогерию, а также в некоторых случаях рак. Некоторые видят причину старения в митохондриях, вырабатывающих энергию для клеток (в виде знаменитой АТФ, или аденозинтрифосфата), но ведь в митохондриях тоже есть гены. Большое внимание, особенно в связи с раком, уделяется теломерам.

Буквально два слова об этих концевых участках хромосом. Длина одноцепочной ДНК теломер укорачивается с каждым делением клеток. Восстановление исходной длины происходит в ходе образования одного единственного типа клеток, а именно половых. «Наращивание» длины ДНК с помощью фермента теломеразы происходит на матрице РНК, то есть как у РНК-содержащих ретровирусов, к которым относятся ВИЧ и раковые. К сожалению, в сообщениях по поводу старения и борьбы с ним этот важный биологический факт попросту не учитывается.

Губит нас не пиво, а... инсулин!

Как гласит народная мудрость, зло не от плохих вещей, а от злоупотребления хорошими. Калорическая избыточность приводит к выбросу излишних количеств инсулина и инсулиноподобного ростового фактора (IGF), пагубно действующих на обмен в клетке. В середине прошлого века в ходе исследований, связанных с ядерной физикой, было установлено, что фатальное действие ионизирующих излучений приводит к образованию чрезмерного количества свободных кислородных радикалов (окислительный стресс). Эти агрессивные частицы буквально атакуют ДНК, в которой растет число одно- и двуцепочных разрывов ее цепей. Поначалу протеины «починки» ДНК как-то справляются с напастью, но затем система идет вразнос. Нечто подобное наблюдается при некоторых формах прогерии, а также и в раковых клетках.

Инсулин и IGF действуют через свои протеиновые рецепторы, «сидящие» в мембране клетки. Сигналы с рецепторов приводят к дисбалансу важной ферментативной системы клетки, получившей у дрожжей красивое название SIR (Silent Information Regulator) - «регулятор молчаливой информации». Ген белка, названного SIRT, был затем обнаружен и в нашем геноме. Оказалось, что в растениях есть вещества сиртуины, которые благотворно действуют на эту защитную систему клетки. К сиртуинам, например, относится ресвератол, которым богат качественный кагор, издавна известный своим лечебным действием. Заметим также, что и SIR, и SIRT представляют собой фермент деацетилазу, который своим действием включает активность генов, в том числе и «молчащих». Вполне возможно, что эти важные регуляторы как-то связаны с «оживлением» покоящихся стволовых клеток организма, которые в результате блокирования действия инсулина и подобного ему ростового фактора репрограммируют свой геном, «возвращая» к жизни те молчащие гены, которые необходимы для деления клеток. Второе замечание касается того, что система SIR/SIRT эволюционно консервативна, то есть стабильна от дрожжей до млекопитающих, что говорит о ее чрезвычайной важности для клеток самого разного уровня организации живого.

От биологического «информбюро»

В конце прошлого года было показано, что стрессовый сигнал жировых клеток приводит к тому, что печень становится резистентной к инсулину - картина, которая характерна для диабета 2-го типа, часто вызванного перееданием и ожирением. Выключение гена аполиполпротеина, переносящего холестерин (АРОС), приводит к «очистке» плазмы крови от ненужного вещества, что обеспечивает защиту миокарда. Сотрудники Университета Вашингтона в Сент-Луисе, изучившие «тучных» и «тощих» близнецов, пришли к выводу, что обжорство определяется микрофлорой, которая живет в толстой кишке человека! В ходе исследования были «проверены» бактериальные гены 154 одно- и разнояйцовых близнецов, а также их матерей. Теперь нужно искать гены, регулирующие «взаимоотношения» хозяев и их симбионтов в столь неожиданной области.

Но самый интересный и неожиданный результат получили японские исследователи из Киотского университета. Они нашли небольшой фермент, сокращенно RНЕВ, который отвечает за увеличение продолжительности жизни на фоне физиологического голодания. Свою статью они начали словами, что ограничение калорийности пищи является самым эффективным способом продления активной жизни. Функция фермента заключается в подавлении сигналов, идущих в цитоплазму клетки от упоминавшихся рецепторов инсулина и его ростового фактора. В то же время он активирует так называемую мишень рапамицина (ТОR - Target of Rapamycine). ТОR был открыт в раковых исследованиях, а также при изучении репрограммирования клеток и «перевода» их в стволовое состояние (при получении так называемых индуцированных плюрипотентных клеток - iPS).

Японцы показали, что активность RНЕВ крайне важна для активизации генов, включаемых голоданием. Сытые черви, потреблявшие по 50 млрд кишечных палочек, умирают начиная с 20-го дня, а к 35-му живых нематод не остается. У голодающих же, которым давали в 100 раз меньше микробов, «отмирание» начинается только с 40-го дня, а общая продолжительность жизни для самых «стойких» составляет 45 суток. Тем самым на молекулярном уровне подтвержден давно известный факт о том, что сдерживание аппетита способно продлить жизнь на треть (то же, как уже говорилось, справедливо и для мышей). Голодание активировало 112 генов у червей, при этом два десятка - непосредственно под действием RНЕВ, 24 - совместным воздействием RНЕВ и ТОR, а 70 - вроде бы независимо от них. Под действием двух указанных регуляторов происходит транслокация важных протеинов в ядро и обратно. Эти молекулярные события поддерживают жизнеспособность клеток и удерживают их от старения...

Для чего нужна старость?

Одно из важнейших открытий последних лет заключается в осознании того факта, что старость, вернее старение клеток, защищает их от... рака! Выше говорилось, что гены, «задействованные» в прогерии, активны и в переродившихся клетках. Одним из признаков старения является резкое уменьшение частоты деления клеток. Обратная картина наблюдается в опухолях. Это обязательно нужно учитывать в будущем, когда возможности биомедицинских терапий возрастут неизмеримо. Хотя ждать этого, как показывает ход событий, придется довольно долго. Яркий пример - судьба калифорнийской биотехнологической фирмы «Герон», название которой говорит само за себя. Руководство компании надеялось, что ее сотрудникам удастся быстро найти лекарства от старости. Капитализация компании на волне интереса к подобного рода исследованиям достигла 400 млн долл., однако люди и по сей день остаются внезапно смертны, а накопившиеся долги «Герона» перевалили за полмиллиарда. Вполне возможно, что падение рынка «Насдак», на котором торгуются акции высокотехнологических компаний, отчасти связано с избыточными ожиданиями биочуда, которое пока и не предвидится. Компания же «Герон» надеется поправить свои дела более прозаическим способом, а именно попытками излечения парализованных людей с помощью подсадки в их травмированный спинной мозг стволовых клеток, которые, как ожидается, помогут прорастанию аксонов. Не будем забывать и о раке!

На стволовые клетки как основу «терапевтического клонирования» возлагаются большие надежды, тем более что их использование поможет избавить врачей от головной боли, связанной с отторжением трансплантированных органов и тканей. Но опять же не будем забывать о возможной трансформации индуцированных плюрипотентных клеток, предупредить которую пока никто не в силах. Дело в том, что пока репрограммирование обычных клеток, которое возвращает их в состояние, близкое к эмбриональному, осуществляется сегодня «огульно», при этом никто не может гарантировать, что включены нужные гены и не затронуты «раковые», или онкогены. «Репрограммисты» и не скрывают того, что одним из генов, используемых в этом процессе, является всем известный онкоген Мус, открытый в клетках миелоцитомы, откуда и его название.

Вторая опасность заключается в том, что клетки будут вводиться в стареющий организм с иммунной системой, которая далека от своего лучшего состояния. Известно, что Т-лимфоциты, созревшие в тимусе в 16 лет, способны различать порядка 100 млн антигенов, а в 60-летнем возрасте - всего лишь два! Как на фоне этого естественного иммунодефицита стареющего организма поведут себя привнесенные плюрипотентные клетки, которые и названы так потому, что они «способны» на многое? Ведь одна из максим современной молекулярной онкологии говорит о том, что опухоли потому и разрастаются в пожилом возрасте, что раковые клетки выходят из-под «сенильного» - иммунного надзора.

Ясно, что со временем все эти нынешние проблемы будут успешно разрешены. Ведь стволовые клетки человека выделены всего с десяток лет назад, а стволовые раковые - лишь в 2007-м. Мы находимся в самом начале долгого и сложного пути, на котором нас ждут и сенсационные открытия, и неминуемо горькие разочарования. В какой-то мере нынешнюю ситуацию можно сравнить с началом 50-х годов, когда врачи впервые получили антибиотики, применение которых сулило избавление человечества чуть ли не от всех болезней. Но потом пришло отрезвление, а сегодня на фоне широчайшего их использования одна из главных проблем - это резистентность микроорганизмов.

При всем при том никто не снимал с повестки дня ведение здорового образа жизни и умеренное питание как основы продления наших дней. Не стоит сбрасывать со счетов и генетику, но это уже как повезет и как Бог распорядится, который постоянно тасует - рекомбинирует - гены родителей в геномах их потомков.

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature, Science.