Гены и шизофрения: есть ли связь?

Психиатрическая генетика -наука, возникшая на стыке нескольких областей знаний. Она положила начало исследованиям, показавшим роль генетических факторов в развитии разных психических проявлений. Об этом рассказывает доктор биологических наук Вера ГОЛИМБЕТ (Научный центр психического здоровья РАМН).

- Психиатрическая генетика неоднократно предоставляла ученым возможность совершить интригующие открытия. Начало исследованиям положили пионерские работы лорда Гальтона о наследуемости психических свойств, а развитие молекулярно-генетических технологий в конце прошлого века позволило выделить гены, которые связаны с работой нейрофизиологических систем, имеющих отношение к психической деятельности. Но поиск генов психических заболеваний не привел к однозначно интерпретируемым открытиям, а, скорее, выявил, что взаимосвязь между биологическими субстратами и наблюдаемым фенотипом гораздо сложнее, чем могло показаться сразу, на первом этапе молекулярно-генетических исследований в психиатрии.

Оказалось, что, во-первых, на основные психические заболевания может оказывать влияние не один, а несколько генов, многие из которых обладают небольшим эффектом. Во-вторых, одни и те же гены могут быть связаны с различными особенностями психики, но в то же время разные гены способны оказывать один и тот же эффект. А в-третьих, развитие психических расстройств может иметь место только при взаимодействии генотипа со средовыми факторами.

Отклонение в восприятии реальности

Таким термином характеризуют шизофрению - полиморфное психическое расстройство, распространенность которого в различных популяциях составляет до 2%, причем число заболевших не зависит от социокультуральных условий. Величину риска ученые связывают со степенью родства с больным. Минимальный риск (3-5%) относят к случаям, когда больны родственники второй степени родства, а при болезни сиблингов (братьев, сестер) или одного из родителей эта цифра увеличивается до 9-13%. Самым высоким считается риск для монозиготных близнецов - от 28 до 48%, а также для ребенка, родившегося от двух пораженных родителей. В этом случае риск составляет уже 36-46%.

Анализируя результаты многочисленных исследований генома, специалисты выявили определенные хромосомные участки, сцепленные с шизофренией. Использование метода ассоциаций позволило идентифицировать несколько генов, которые не связаны с участками хромосом, а имеют отношение к нейрохимическим процессам, нарушение которых может стать причиной развития шизофрении. В список таких функциональных кандидатов были внесены гены дофаминовой и серотониновой систем, нейротрофических факторов и нейропептидов. Результаты многочисленных исследований этих генов часто не позволяют ученым сделать однозначных выводов об их связи с шизофренией, поэтому судить ориентировочно об их вкладе в заболевание можно только по данным метаанализов, которые периодически проводятся для каждого гена-кандидата. Такой способ позволяет специалистам оценивать ассоциацию полиморфизма с заболеванием с учетом результатов, полученных в разных исследованиях.

Науке известны уже и так называемые гены последнего поколения, выявленные относительно недавно. В этиопатогенезе шизофрении они пока не изучены. Но выявление этих генов повлекло за собой изучение механизмов их действия, благодаря чему специалисты нашли новые белки, которые действуют в комплексе с такими генами.

В последние годы ученые активно обсуждают проблему генетической общности эндогенных психозов. Например, в Швеции было проведено крупное исследование семей, включившее несколько тысяч случаев шизофрении и биполярного психоза. Оно показало, что у сиблингов пробандов с шизофренией может развиваться биполярное расстройство и наоборот. Случаи шизоаффективного психоза отмечены у родственников пробандов больных как шизофренией, так и биполярным психозом. Данные некоторых молекулярно-генетических исследований также говорят о том, что развитие определенных форм эндогенных психозов может определяться влиянием общих генов. К примеру, в семьях с несколькими членами, имеющими диагноз аффективного расстройства с психотическими симптомами, анализ сцепления выявил такие хромосомные участки, которые были тоже сцеплены с шизофренией. Кроме того, ученые обнаружили связь нескольких генов-кандидатов как с шизофренией, так и с биполярными расстройствами.

В настоящее время наука уже накопила сведения о генах, которые могут иметь отношение к этиологии и патогенезу шизофрении и аффективных расстройств. Работы, проводимые сотрудниками лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН под руководством Веры Голимбет, по-своему уникальны и представляют интерес именно для отечественных специалистов, поскольку выполнены на выборке из российской популяции с использованием подходов, принятых в нашей психиатрии.

- Мне хотелось бы привести несколько примеров, демонстрирующих, какие подходы можно использовать для поиска генов-кандидатов, чтобы определить их роль в развитии эндогенных психозов, - говорит В.Голимбет. - Ведь для того, чтобы узнать больше о вкладе каждого гена в развитие, например, шизофрении, нужно установить связь с различными признаками, характерными для патогенеза: личностными, когнитивными, нейрофизиологическими и клиническими. А также с уровнями предрасположенности к заболеванию, в частности, у родственников больных. Мы изучали ген дофаминового рецептора - DRD4. Рецепторы DRD4 были обнаружены в разных участках мозга, но их наибольшая экспрессия наблюдалась в передней коре и лимбической области. Были исследованы три полиморфных маркера в области промотора у больных шизофренией (148 человек), у психически здоровых родственников больных (89 человек) и в контрольной группе (131 человек).

Полиморфизм гена дофаминовой системы мы связываем с чертами личности, которые характеризуют активность человека.

Загадочный полиморфизм

Гены, хотя и выполняют одинаковые функции, могут отличаться друг от друга. Такие отличия связаны в основном с изменениями в последовательности нуклеотидов, из которых состоит ДНК. Например, может произойти замена одного нуклеотида на другой, потеря одного нуклеотида или целого фрагмента ДНК. Нередко полиморфизм объясняется присутствием участков, представленных разным    числом    повторяющихся фрагментов ДНК. Варианты гена различаются по числу повторов (короткий - длинный). В некоторых случаях имеющийся в гене полиморфизм может влиять на функцию белка, который он кодирует. Если же не прослеживается очевидной связи между изменениями последовательности ДНК и функцией гена, то полиморфизм рассматривается в качестве маркера.

Связь (ассоциацию) варианта гена с признаком ученые определяют с помощью статистических методов. Например, полиморфизм гена считается связанным с заболеванием тогда, когда в группе больных людей число носителей этого варианта значимо выше, чем в группе здоровых.

В своем исследовании ученые использовали такие психометрические инструменты, как опросник личности Айзенка, методика многостороннего исследования личности (MMPI) и опросник Клонингера. Оказалось, что полиморфизм гена DRD4 вносит свой вклад в вариабельность оценок по шкале «Экстраверсия» опросника Айзенка, а также по шкалам «Гипомания» и «Социальная интроверсия» теста MMPI в группе психически здоровых людей с наследственным отягощением по шизофрении (то есть родственники больных) и без отягощения. Из литературных данных известно, что личностные характеристики имеют отношение к риску развития шизофрении, то есть высокая экстраверсия (активность человека) снижает риск развития заболевания.

Также ученые изучали роль различных аллелей гена DRD4 у больных шизофренией с использованием психометрических шкал (шкала позитивных и негативных симптомов - PANSS). Подобные шкалы оценивают выраженность клинических симптомов у носителей различных генотипов DRD4. Поскольку субшкала позитивных симптомов объединяет психопатологические расстройства, различающиеся по таким проявлениям, как бред, галлюцинации, специфические расстройства мышления, ученые предположили, что на них влияют разные группы генов. Вероятно также, что один и тот же ген, принимающий участие в проявлении разных симптомов, оказывает неравнозначное влияние.

Сотрудники лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН дополнительно рассмотрели некоторые симптомы, входящие в субшкалу общих психопатологических проявлений. Выбор был обусловлен результатами многочисленных клинических исследований, в которых проводился факторный анализ симптомов, измеряемых c помощью шкалы PANSS. В этом случае позитивные симптомы коррелировали с некоторыми общими психопатологическими симптомами, такими как напряженность, манерность и поза, необычное содержание мыслей, агрессивность. После того как сотрудники лаборатории сопоставили выраженность этих симптомов у носителей различных генотипов DRD4, обнаружились существенные различия для некоторых пунктов вышеназванной шкалы - концептуальная дезорганизация, необычное содержание мысли и возбуждение.

В целом же ученые отметили, что аллельные комбинации в пределах одного гена могут быть связаны как с психологическими и нейрофизиологическими признаками, которые имеют место при шизофрении, так и с особенностями патогенеза болезни, причем такая связь имеет характер одного направления.

Сделана первая попытка

Подход с включением нескольких генов сотрудники лаборатории клинической генетики НЦПЗ РАМН использовали для выявления различий между шизоаффективным расстройством (ШАР) и приступообразной формой шизофрении. Известно, что клиническое отличие ШАР от других эндогенных психозов, в том числе от приступообразной шизофрении, представляет сложную проблему для специалистов с диагностической точки зрения. Например, в некоторых работах ставился вопрос: только ли ши-зоаффективным синдромом является ШАР в характеристике клинической картины шизофрении или аффективного психоза? В лаборатории Веры Голимбет была впервые сделана попытка выявления различий между ШАР и приступообразной формой шизофрении на молекулярно-генетическом уровне, прежде всего по частоте полиморфных вариантов ряда генов, которые рассматриваются как гены-кандидаты эндогенных психозов.

Ученые включили в исследование три гена, в том числе рецептора серотонина, один из генотипов которого гораздо чаще обнаруживается у больных шизофренией, чем у психически здоровых людей. Считается, что он связан с нейро-когнитивным дефицитом, плохим ответом на лечение нейролептиками, возникновением поздних дис-кинезий. Второй ген кодирует переносчик серотонина, его полиморфизм, представленный различным числом повторов, в частности, короткий аллель связан в основном с тревожностью, нейротизмом, симптомами депрессии, аффективными расстройствами. Третий ген - это ген нейротрофического фактора головного мозга. Его полиморфизм, как обнаружено ранее, имеет связь с признаками тревожного ряда и депрессией. Результаты проведенных учеными исследований показали, что сходство и различия между ШАР и приступообразной формой шизофрении могут быть выявлены на молекулярно-генетическом уровне. Сотрудники лаборатории обнаружили, что распределение вариантов изученных генов при ШАР и приступообразной шизофрении соответствует характерным для этих заболеваний симптомам. При ШАР отмечалось повышение частоты аллельных вариантов, связанных как с аффективными, так и шизофреническими симптомами. А в случае приступообразной шизофрении - аллельных вариантов и их сочетаний, имеющих отношение только к шизофреническим симптомам. Полученные результаты позволили ученым сделать вывод о правомерности выделения ШАР в качестве самостоятельной нозологической категории.

Выводы

- При изучении связи полиморфизма генов с психическими проявлениями нельзя не учитывать влияния средовых факторов, - заключает В.Голимбет. - В последнее время появились публикации, показывающие, что под воздействием стрессовых событий у носителей короткого аллеля гена переносчика серотонина наблюдаются признаки дистресса или даже клинически диагностированная депрессия, а у носителей длинного аллеля этого не происходит. Мы изучили такого рода генотип - средовое взаимодействие в группе психически здоровых людей, которые являлись родственниками первой степени родства больных шизофренией. Существование в семье родственника, больного шизофренией, рассматривалось нами как стрессовый фактор, который, по данным других исследователей, может вызвать признаки эмоционального стресса и невротические состояния у людей, заботящихся о психически больном члене семьи. Однако выраженность дистресса в зависимости от генетической предрасположенности была впервые изучена именно в наших работах. Оказалось, что родственники больных, имеющие короткий аллель гена переносчика серотонина, обладали более выраженными признаками дистресса, чем носители генотипов, содержащих длинный аллель.

Проведенные исследования дали возможность ученым сделать несколько выводов. Полиморфизм генов-кандидатов эндогенных психозов может быть связан не только с самим заболеванием как таковым, но и с его проявлениями на различных уровнях патогенеза (клиническом, психологическом, нейрофизиологическом). У психически здоровых людей неблагоприятные генетические варианты связаны, скорее всего, с большей выраженностью психологических признаков, которые предрасполагают к развитию психопатологии.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».
Москва.