Гены и рак

Американские онкологи еще в 60-е годы прошлого века предложили программу скрининга двух наиболее распространенных видов опухоли в национальном масштабе. Для максимально раннего выявления опухолей молочной железы была предложена чуть ли не всеамериканская маммография, мужчинам же предложили проходить тесты на специфический антиген клеток предстательной железы, уровень которого поднимается при некоторых формах ее рака. Сейчас все уже знают, что количество белка подскакивает чуть ли не на самой последней стадии развития болезни, когда опухоль уже вовсю метастазирует, но за неимением ничего другого приходится довольствоваться и этим.

Сейчас по прошествии чуть ли не полувека онкологи вынуждены признать, что надежды на профилактику рака оказались чрезмерно преувеличенными. Об этом недавно объявило Американское раковое общество, эксперты которого опирались на онкологическую статистику и ее анализ, которую опубликовал JАМА. Согласно Отису Броули (Вrawley), главе Ракового общества, ранняя диагностика опухолей молочной железы возросла на 40%, однако число случаев метастазирующих раков молочной железы сократилось всего на 10% (о том же писал недавно и Дж.Уотсон, сооткрыватель двуцепочной спирали ДНК, стоявший у истоков выделения одного из первых онкогенов). К сожалению, в очередной раз за более чем столетнюю историю борьбы современной медицины с раком приходится убеждаться в том, что она двигается в неверном направлении...

Сегодня ученые уже не довольствуются тем, что есть на поверхности тех или иных клеток. С помощью современных методов молекулярного анализа они пытаются проникнуть в клеточное ядро. Так геномные исследования, проведенные исландскими специалистами, выявили четыре генных варианта, «сцепленные» с подверженностью мужчин раку предстательной железы - на 3-й, 8-й и 19-й хромосомах. Удалось также уточнить локализацию ранее выделенного гена в длинном плече 11-й хромосомы. С ними «солидаризировались» ученые Кембриджа, обнаружившие несколько локусов предрасположенности к данному виду опухолей в длинном плече 8-й хромосомы.

Заокеанские биологи поражают своим масштабным подходом. Сотрудники Genotyping Facility (г.Фредерик, штат Мэрилэнд) просмотрели геномы 10 286 пациентов и 9135 здоровых людей с целью выявления раковых генетических маркеров. Ученые подтвердили вовлечение в процесс одного из локусов того же длинного плеча 8-й хромосомы (8q24). Канадские молекулярные онкологи и их американские коллеги выявили, что опухолевая строма, то есть «поддерживающая» ткань делает основной вклад в малигнизацию опухолевого эпителия. Они доказали на мышах, что «отключение» в фибробластах молочных желез гена-протектора РТЕN, кодирующего фермент фосфатазатензин, приводит к быстрому озлокачествлению эпителия и опухолевому ангиогенезу. Обратное внесение гена способствовало нарушению связи формирующейся опухоли с окружающей ее стромой и резкому замедлению роста. Генетическое профилирование опухолевых клеток действительно показало вовлечение РТЕN у пациенток с опухолями молочной железы. Думается, что в скором будущем подобный тест станет надежнее маммографии. Другой диагностический метод предложили служащие Ракового агентства в канадском Ванкувере, опираясь на новые методы более быстрого секвенирования. Анализируя биопсии пациенток на протяжении 9 лет с момента установления диагноза, они выявили 32 мутации, из которых в первичных образцах ДНК было всего лишь 5! Количество мутаций росло в полном соответствии с нарастанием резистентности к химиотерапии. Это подтверждается тем, что 19 изменений генов, то есть почти 66% не было в первичной опухоли. Результат весьма впечатляющий, особенно если учесть, что «эволюция» опухолей была прослежена с нуклеотидным разрешением, то есть явлением изменений одиночных «букв» генетического кода.

Были выявлены и два «события» на уровне РНК (ее сплайсинга, если быть точным), которые также привели к заменам аминокислот в белках (гены сами по себе не мутировали, а изменения в их белках всё же произошли). Это было обнаружено путем прямого cеквенирования РНК, начавшего входить в арсенал научных методов. Интерес к РНК особенно вырос после открытия РНК-интерференции - древнего консервативного механизма «замалчивания», или сайленсинга генов. Он осуществляется с помощью малых цепочек РНК, состоящих всего из 18-22 нуклеотидов. «Созреванию» этих РНК способствуют ферменты метилтрансферазы, которые осуществляют перенос метильных групп -СНз. Недавно Дмитрий Васильев из Бермингемско-го университета (штат Алабама) провел рентгеноструктурный анализ взаимодействия РНК с молекулой энзима с разрешением 3,1 ангстрем. Вполне возможно, что со временем эта важная информация будет использована при разработке новых противораковых средств, не приводящих к развитию резистентности.

New England Journal of Medicine описал лечение 33 человек с базально-клеточным раком кожи, который не поддавался лечению другими методами. Пациенты в течение 10 месяцев получали лекарство GDC, которое, по всей видимости, представляет собой моноклональные антитела (МАТ) против одного из важных регуляторных протеинов клетки. Оно помогло 18 пациентам, у которых наступило явное облегчение, еще у 11 человек прекратилось метастазирование опухолей. Воодушевленные успехом, врачи решили применить новое средство для лечения агрессивной формы опухоли мозга медуллобластомы. С этой целью в апреле 2008 г. они стали вводить 26-летнему пациенту по 0,5 г вещества, в результате чего к концу июня он набрал 7 кг и стал испытывать значительно меньшие боли. Томограф показал уменьшение числа очагов, однако всего через месяц произошло резкое ухудшение состояния в результате «возвращения» опухоли. Днем раньше в журнале «Science» была опубликована статья, описывавшая молекулярный механизм резистентности в результате мутации. Она проявилась заменой буквы генетического кода гуанина в 1697-м положении на цитозин, что привело к замене аминокислоты. В результате лекарство перестало связываться и блокировать раковый протеин.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что интенсивные раковые исследования привели с десяток лет назад к выделению первых гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Естественным результатом этого открытия стала разработка в 2006 г. технологии получения индуцированных плюрипотентных клеток (iРS), осуществляемого с помощью четырех важных протеинов, управляющих эмбриональным развитием. Одним из них является КLF - Kruppel-Like Factor, представляющий собой транскрипционный фактор, запускающий транскрипцию генов. Естественно, что он был открыт в ходе раковых исследований, однако недавно выяснилось, что члены семейства КLF регулируют присущую аксонам способность к... регенерации! Опять же вполне закономерно, что в нейронах ген КLF не активен (репрессирован). Однако молчание генов прерывается при отрыве (трансформированных) клеток от «подложки» (матрикса), что из-за отсутствия глюкозы и увеличения кислородных радикалов приводит к уменьшению АТФ (важнейшего энергоносителя клетки). Таким образом, применение столь рекламируемых антиоксидантов спасает раковые клетки от нехватки АТФ (поскольку антиоксидант стимулирует окисление жиров). Всё это ученые Гарвардского университета наблюдали при «слущивании» эпителиальных клеток млечных протоков. Исследователи сами удивились тому, что антиоксиданты «способствуют» выживанию трансформированных клеток молочной железы. Теперь необходимо ждать подтверждения этому удивительному открытию и разработки лекарств, препятствующих сжиганию жиров...

Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук.
По материалам Nature, Science.