Чем больше ответов, тем больше вопросов

 Диагностика генетических заболеваний пока опережает их терапию

По мере того, как появляются новые знания и лабораторные технологии, вопросов, касающихся наследственных заболеваний, не становится меньше - напротив, они множатся. Надежда на ДНК-анализ оправдывается не всегда: в значительном количестве случаев это исследование не позволяет установить причины заболевания, которое может быть клинически схоже с другими генетическими патологиями, либо вообще прежде никогда не было дифференцированно. И что тогда - тупик?

Но наука не была бы наукой, если бы сдалась. В лаборатории функциональной геномики Медико-генетического научного центра им. академика Н.П. Бочкова внедрили метод более тонкой диагностики - анализ РНК. Помимо МГНЦ в мире лишь несколько генетических центров - в Великобритании, Германии и США - имеют опыт выполнения таких исследований.

О том, какие новые горизонты открывает перед медициной РНК-диагностика, рассказывает руководитель лаборатории функциональной геномики МГНЦ, кандидат биологических наук Михаил Скоблов:

- Изначально наша лаборатория занималась исключительно фундаментальной наукой, мы исследовали функции разных генов человека: как они работают в норме и при патологии. Но по мере того, как мы сообщали о результатах своих исследований, от врачей-генетиков, работающих в разных лечебных учреждениях страны, начали приходить вопросы практического свойства: как понять, являются ли выявленные у пациента генетические изменения причиной того или иного заболевания?

Бывает, что у двух пациентов клинические проявления очень схожи, а картина генетических мутаций разная. Или напротив - идентичные генетические изменения, но проявляется заболевание по-разному. Врачу-генетику часто не хватает доказательств, чтобы сказать: вот это генетическое изменение точно не имеет отношения к патогенезу заболевания, которым страдает пациент, и надо искать дальше. Либо наоборот - обнаруженное генетическое изменение является патогенным, оно однозначно приводит к возникновению болезни.

- Михаил Юрьевич, в том, что наследственные заболевания вообще, и генетически обусловленные в частности - очень сложный раздел медицины, сомнений нет. Но настолько ли велик масштаб этой проблемы, чтобы ваша научная лаборатория включилась в решение проблем практического здравоохранения?

- Масштаб проблемы действительно велик. На сегодняшний день генетических заболеваний известно уже очень много, и пациентов, которые обращаются к врачам по этому поводу, тоже очень много: ежегодно около 20 тысяч человек проходят только через наш Центр.

Наши сугубо научные интересы сошлись в одной точке с интересами врачей-генетиков. Нам было важно разработать технологии генетической диагностики на более тонком уровне, чем ДНК-анализ – а именно, РНК-исследование. А врачам важно с помощью такого анализа поставить точный диагноз пациенту. Чтобы наладить продуктивный диалог, мы даже создали интернет-сервис, где каждый врач-генетик может оставить запрос на проведение функционального анализа для конкретного «сложного» пациента, когда доктор видит чётко по всем клиническим признакам такое-то заболевание, но оно не укладывается в те находки, которые ему дали биоинформатики по результатам секвенировании экзома или генома. Какая-то странная мутация: возможно, она влияет на возникновение у пациента этого заболевания, а возможно не влияет. РНК-анализ позволяет ответить на его вопрос. И в случаях, когда мы говорим, что эта мутация не является патогенной, врач идёт обратно к биоиформатикам, те начинают искать дополнительные мутации уже в других генах, и иногда находят новые кандидатные варианты. В результате этого сложного поиска врач-генетик должен дойти до конечного, уверенного, молекулярно-подтверждённого диагноза.

Так работа специалистов лаборатории функциональной геномики МГНЦ уже позволила описать новый генетический синдром Алкурая-Кучинскас. В сотрудничестве с коллегами-генетиками и учёными из МГНЦ и других учреждений мы подтвердили патогенность ранее не описанных вариантов в генах MYH7, COL6A3, C19orf12, обнаружили вторую мутацию и подтвердили у пациента диагноз «анемия Фанкони». В настоящее время мы получили от врачей заявки на поиск мутаций при эпилепсии, дистонии, гиперкальциурии, нейрофиброматозе.

- Как часто по результатам РНК-анализа вы обнаруживаете генетическую патологию, которая ещё не вписана в реестр известных заболеваний?                                                              

- Такое не очень часто, но бывает. И каждая подобная история дорогого стоит, это своего рода научное открытие. Дело в том, что мы смотрим в те части генома, куда обычно никто не заглядывает: как правило, мутации ищут в белок-кодирующих частях гена, а мы ищем их везде, где они могут находиться - прежде всего, в регуляторных частях, чтобы увидеть, как ген экспрессируется и функционирует. Соответственно, РНК-анализ, который мы проводим для клиницистов, очень хорошо сопрягается с нашими сугубо научными исследованиями: мы можем доказать, что действительно нашли регуляторную мутацию, из-за которой данный ген теперь экспрессируется по-другому, и именно по этой причине у конкретного человека возникло заболевание.

Это долгая и сложная история, но для нас, как научной лаборатории, такая работа максимально интересна.

- Не боитесь, что вы тем самым открываете «ящик Пандоры»: выявляете такое, о чём человечество не знало и благополучно дожило до 2020 года, а теперь придётся задуматься, что делать во всем этим нарастающим объёмом генетических заболеваний? И означают ли ваши РНК-находки, что человек, как биологический вид, начал генетически поступательно «портиться», мутировать, и в отдалённой перспективе это может для него плохо кончиться?

- Вопрос на самом деле справедливый - зачем мы этот «ящик» открываем? Отвечу так: есть колоссальный запрос и со стороны практического здравоохранения, и, соответственно, со стороны пациентов. Какие-то генетические заболевания прекрасно распознаются врачами, и эффективность их диагностики достигает 90%. К числу таковых относятся, в частности, муковисцидоз и фенилкетонурия. Но если брать суммарно все генетически детерминированные заболевания, эффективность их диагностики и у нас, и за рубежом одинаково невысокая. Из всего числа пациентов, которые обращаются в медико-генетические лаборатории - такова общемировая статистика - в лучшем случае 40% имеют свой диагноз, а остальные 60% уходят без подтверждённого молекулярного диагноза.

Человеческий геном огромен и очень сложен. Все его свойства и особенности, возникающие у разных людей и приводящие к развитию заболеваний, генетическая наука при всех её уже немалых технологических ресурсах будет изучать ещё лет сто, если не больше. Мы в своей лаборатории отвечаем в течение года лишь на полторы сотни вопросов об особенностях генома конкретных пациентов, а потребность в таких исследованиях уже сейчас существенно выше и, как вы верно заметили, будет нарастать.

Я уверен, что новых, ранее не описанных мутаций будем находить ещё много - гораздо больше, чем на сегодняшний день их описано. В этом плане мы только в самом начале пути.  

- Иными словами, доля генетически обусловленных заболеваний в общем списке болезней человека будет расти?

- Действительно, такой рост есть. Приведу один пример из нашей практики.  Мы выявили генетически обусловленное заболевание, при котором мутация в определённом гене приводит на ранних стадиях эмбриогенеза к самопроизвольному прерыванию беременности. Вообще причин прерывания беременности известно много, но генетическую составляющую долгое время не изучали, потому что не было методик.

Пару лет назад к нам обратилась семейная пара, у которой трижды попытки выносить ребёнка завершались неудачей. После третьего выкидыша было проведено секвенирование экзома плода, и мы выявили новый ген с мутациями от обоих родителей. Во время очередной беременности была выполнена биопсия хориона, мы определили, что один из плодов - носитель двух мутаций, а второй плод имел только одну мутацию. На раннем сроке беременности произошла терминация плода с двумя мутациями, а второй был доношен, и родился здоровый ребёнок. Если бы не это, пришлось бы использовать вспомогательные репродуктивные технологии с предимплантационной диагностикой.

Таким образом, чем глубже и внимательнее мы смотрим на известные патологии, тем больше находок получаем. Другим показательным примером является синдромом внезапной смерти детей и молодых людей на фоне отсутствия серьёзных проблем со здоровьем - малоизученный феномен. Оказалось, в большой доле таких случаев виновата генетика: есть определённые гены, мутации в которых могут приводить к синдрому внезапной смерти.

Отсюда ответ на ваш вопрос: чем больше мы обращаем внимание на разные патологии или состояния с точки зрения их генетической обусловленности, тем больше растёт доля генетических заболеваний в общем списке болезней человека. Но иногда это происходит чересчур активно, когда генетическую патологию ищут там, где её заведомо нет. Случаи спекулятивного использования медицинской генетики, как развлекательной, есть и за рубежом, и в России. Делается это исключительно в интересах бизнеса, а не пациента.

- Сама технология РНК-диагностики взята вами в готовом виде где-то за рубежом, или это отечественная разработка?

- Как таковой шаблонной методики РНК-диагностики не существует. Для анализа каждого конкретного гена необходимо разрабатывать её индивидуально, а для этого необходимо знать, как выделить ген и его продукты транскрипции, как подобрать праймеры, как поставить эксперимент. Иногда РНК-анализ происходит быстро и просто, а иногда нам требуются месяцы, чтобы получить результаты.

- Означает ли это, что из-за своей сложности РНК-диагностика не может стать рутинной, а также она не может быть широко тиражуруема во все медико-генетические лаборатории всех регионов?

- На сегодняшний день точно нет. Тиражировать эту технологию во все регионы нецелесообразно по той простой причине, что она не будет там востребована на потоке, да и специалистов, которые могли бы с данной технологией работать, нет, а это самое главное. Хороших специалистов в области медицинской генетики вообще в России очень сильно не хватает.

- Вы проводите РНК-диагностику, и что дальше врач должен делать, имея на руках ваше заключение? Всегда ли он в силах помочь пациенту?

- В большей степени наша помощь нужна семьям, в которых есть больной ребёнок, и стоит задача по возможности предупредить рождение последующих детей с такой же генетической патологией. Это, пожалуй, вообще главная миссия медицинских генетиков.

А в плане лечения всё сложнее. Когда мы подтверждаем генетическую природу заболевания, которым страдает человек, это не означает автоматически, что у медицины есть способ его излечить. Для части таких заболеваний – к примеру, миодистрофии Дюшена, спинальной мышечной атрофии - уже существуют зарегистрированные препараты, которые успешно себя показали. У нас в центре тоже ведутся разработки терапевтических подходов для лечения генетических заболеваний, таких как муковисцидоз, мышечные дистрофии, гликогеноз Iа типа. Это не быстрый путь, тем не менее, надеюсь, в ближайшие несколько лет мы здесь достигнем успеха.

Человечество сейчас находится на стадии накопления информации о генетике человека. Но когда мы эти знания накопим, их количество перейдёт в качество. Иначе не может быть. Способы лечения разных генетических заболеваний будут найдены, это неизбежно. Поверьте, лет через двадцать-тридцать терапия наследственных заболеваний будет выглядеть совсем по-другому, она станет быстрой и эффективной на 100%.

Елена БУШ, обозреватель «МГ»

ФОТО Олега КИРЮШКИНА