Иммунотерапия: мишени, орудия, результаты

Новосибирские учёные предлагают новый подход к лечению онкобольных

В настоящее время создание новых методов лечения многих тяжёлых заболеваний просто немыслимо без использования знаний и возможностей молекулярной и клеточной иммунологии. Понятие «таргетная иммунотерапия» уже хорошо знакомо не только самим иммунологам, но также онкологам, инфекционистам, ревматологам, трансплантологам и, конечно, их пациентам. Но почему ожидания от всесилия таргетной терапии не оправдали себя на все 100%? От чего зависит её эффективность? И есть ли у России перспектива сказать своё слово в этой области науки и фармакологии, либо наша зависимость от иностранного интеллекта «неизлечима»?
Об этом мы беседуем с директором Научно-исследовательского института фундаментальной и клинической иммунологии (Новосибирск), доктором медицинских наук, профессором Сергеем СЕННИКОВЫМ.


– Сергей Витальевич, если я не ошибаюсь, первоначально таргетную терапию стали применять в лечении онкологических заболеваний, и молекулярной мишенью таких препаратов были клетки опухоли. Прошло совсем немного времени, и суть таргетной терапии изменилась: теперь разработчики препаратов выбирают мишенью уже не опухолевые клетки, а медиаторы либо клетки иммунной системы. То есть лечебное воздействие направлено на изменение активности иммунной системы, даже когда речь идёт о раке. Это революция в медицине?

– Пока не революция, но близко к этому. В августе 2016 г. в Мельбурне (Австралия) состоялся Всемирный иммунологический форум, девиз которого звучал так: «Иммунотерапия – это управление активностью иммунной системы». Смысл в том, что с помощью изменения активности иммунной системы врач добивается того, чтобы иммунная система сама справилась с патологией, будь то инфекционный, онкологический, аутоиммунный процесс, аллергические состояния или осложнения после трансплантации органов и тканей. В первую очередь лечение именно этих заболеваний и патологических состояний будет проводиться с помощью таргетной иммуннотерапии.

– И все учёные-иммунологи мира встали под это знамя?

– Да, иммунологическое сообщество уверено, что в патогенезе большинства заболеваний человека всегда участвует иммунная система, то есть снижение или повышение её активности, а также отсутствие иммунной реакции может приводить к развитию заболевания. Следовательно, чтобы больной вышел из патологического состояния, нужно повысить или снизить активность иммунной системы. Тезис, что в любом патологическом процессе есть иммунологический компонент, для самих иммунологов уже не новость, но для многих клиницистов – пока откровение.

Однако попытки повлиять на иммунный статус пациента должны базироваться на определённых критериях, иначе мы в лучшем случае не получим никакого результата, а в худшем – получим плохой. Это очень хорошо видно как раз на примере таргетной терапии.

Декларируется, что в ближайшее время акцент в лечении будет сделан именно на таргетную иммунотерапию. Но даже она не станет панацеей: уже сейчас есть подтверждения, что системное применение моноклональных антител,  растворимых рецепторов имеет побочные эффекты. А опыт применения таргетных препаратов в ревматологии, где использовались антитела против фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1 или интерлейкина-6 показали, что эффективность такой терапии не превышает 60%.

– Объяснение этому феномену у науки есть?

– Конечно, и оно простое. Воспаление, как патологический процесс, может развиваться с участием ряда провоспалительных цитокинов интерлейкина-1, интерлейкина-6, ФНО-альфа, и роль этих медиаторов в воспалении у каждого конкретного больного может существенно отличаться. У одного – воспалительный процесс реализуется преимущественно с участием интерлейкина-1, у другого – с интерлейкином-6, а у третьего – с ФНО-альфа.

Соответственно, когда мы выбираем таргетную иммунотерапию для конкретного пациента, нужно учитывать, какой провоспалительный медиатор является ключевым в развитии воспалительного процесса в данном клиническом случае. Только оценив состояние иммунной системы пациента, имеет смысл проводить таргетную терапию. При таком условии её клиническая эффективность будет выше. Сегодня это уже не просто желательно, а необходимо делать, поскольку в арсенале врачей появилась целая группа таргетных препаратов, направленных не только против ФНО, но и против интерлей-кина-1, интеолейкина-6.

Такая же ситуация в онкологии: выраженная иммуносупрессия при опухолевых заболеваниях может быть вызвана вирусным заражением, стрессовым состоянием, метаболическими и генетическими нарушениями. При выборе иммунотерапии нужно смотреть, какой именно механизм развития имму-носупрессии является ключевым в данном случае, потому что разные таргетные препараты, применяемые в онкологии, нацелены на различные молекулы, опосредующие иммуно-супрессию: IDO, PD-L1, IL-10, TGF-b, CTLA-4. Следовательно, выбор молекулярной мишени для таргетной терапии должен быть обоснован данными иммунологического обследования конкретного пациента для достижения максимальной эффективности используемого таргетного препарата.

– Обеспокоенность учёных-иммунологов не преждевременна? Разве масштабы применения таргетных препаратов уже настолько велики?

– В конце 2013 г. журнал Science перечислил, какие направления науки были в том году прорывными. Одним из таких направлений было признано создание иммунотерапевтических средств лечения онкозаболеваний. Тогда в мире было всего два таргетных иммуно-тропных препарата. Сейчас их уже около 20. Думаю, через год-два мы будем иметь больше 50 таких препаратов. И тогда неизбежно врач встанет перед выбором, на каком препарате остановиться. Причём, по нашим предположениям, уже в ближайшие два-три года таргетная терапия займёт основное место в терапии инфекционных, онкологических, аутоиммунных, аллергических заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

В настоящее время и в нашем, и в других научных институтах, а также в клиниках, где есть отделения таргетной терапии, начинаются исследования по оценке состояния иммунной системы при клинических испытаниях таргетных препаратов. Российские учёные-иммунологи намерены к 2018 г. создать под эгидой Российского научного общества иммунологов консорциум для решения этой научно-клинической задачи: определить критерии выбора и сформулировать клинические рекомендации для назначения разных таргетных препаратов при разных заболеваниях с учётом определённых параметров патогенеза заболевания и состояния иммунной системы пациента.

Предполагается, что с таким подходом можно будет повысить результативность таргетной иммунотерапии с 60 до 80%. Причём, мы говорим не только о клинической эффективности, но и об экономической, поскольку стоимость одного курса лечения такими препаратами – от 1 до 3 млн руб. Для государства данная работа учёных будет иметь огромное значение: сейчас мы не только не видим у пациентов ожидаемого лечебного эффекта от таргетной терапии и теряем драгоценное время, но также тратим огромные бюджетные средства на неэффективное лечение. А работа врачей, в соответствии с теми критериями, которые предложат иммунологи, устранит и первую, и вторую проблемы.

– Сергей Витальевич, среди тех таргетных препаратов, которые сегодня применяются в российских клиниках, есть отечественные?

– Нет, пока только зарубежные.

– Почему? Россия интеллектуально и технологически не готова к тому, чтобы создавать собственные, оригинальные таргетные препараты?

– Теоретически готова. Российские учёные могут выбрать молекулярную мишень, получить моноклональные антитела. У нас есть и фармпроизводства, которые могли бы выпускать моноклональные антитела. Но пока не выстроена цепочка полного цикла – от научной идеи до готового продукта. Это делается не за один день.

– В новосибирском НИИ фундаментальной и клинической иммунологии есть научные идеи, которые могли бы лечь в основу такого препарата?

– Есть. Причём мы подходим к таргетной иммунотерапии с другой стороны, не как это делается за рубежом.

Весь мир пошёл по пути создания таргетных препаратов в форме моноклональных антител, аптамеров, растворимых рецепторов. Но, как я уже говорил, системное введение этих препаратов вызывает, кроме терапевтических, ещё и нежелательные системные эффекты. Например, мы удаляем из иммунной системы фактор некроза опухоли, а это медиатор, который важен для многих физиологических процессов в организме. Даже если это провоспалительный цитокин, в организме он выполняет определённую регуляторную функцию как патогенетическую, так и физиологическую, и попытка его инактивировать может приводить к нежелательным результатам. Вот почему некоторые таргетные препараты для лечения онкобольных, пройдя клинические испытания, в итоге так и не внедряются в практику. Это большая проблема.

Мы к этой проблеме подходим с позиции клеточной иммунотерапии. Наша идея - повысить активность иммунной системы, индуцировав цитотоксические клетки, которые будут распознавать определённые популяции иммунокомпетентных клеток и уничтожать их. В нашем институте уже приступили к созданию ДНК-конструкции, которая включает эпитопы иммуносупрессивных молекул.

Вводя пациенту дозированно аутологичные цитотоксические клетки, мы рассчитываем, что они будут убивать определённый процент иммуносупрессивных клеток, благодаря чему иммуносупрессия начнёт нивелироваться. Но это лишь первый этап терапии. Онкологический процесс, с точки зрения иммунолога, представляет собой два периода: первый - иммуносупрессия различного генеза, а второй - формирование на фоне иммуносупрессии неэффективного клеточного противоопухолевого иммунного ответа. Исходя из этого, вторым этапом лечения онкопатологии необходимо стимулировать противоопухолевый иммунный ответ организма. Как раз в нашем институте была разработана клеточная технология стимуляции специфического противоопухолевого ответа, и теперь мы хотим дополнить её технологией подавления иммуносупрессии, которая будет предшествовать стимуляции противоопухолевого иммунитета. Оригинальность наших идей защищена уже десятком патентов.

Такой подход к таргетной терапии онкозаболеваний мы рассчитываем до 2018 г. экспериментально апробировать. Затем, думаю, он может быть использован и при лечении других заболеваний, а также в трансплантологии.

Беседу вела Елена БУШ, обозреватель «МГ».