Третья линия обороны

Преодоление резистентности – одна из основных задач в лечении множественной миеломы

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, ЕМА) объявило март месяцем повышения осведомлённости о множественной миеломе (ММ). Цель данной акции – привлечь внимание общественности и профессионального сообщества к проблемам диагностики и лечения этого тяжёлого онкогематологического заболевания, которым страдают около одного миллиона человек в мире.

Варианты и вариации

Множественная миелома (ММ) относится к опухолевым заболеваниям кроветворной ткани и является второй по частоте после неходжкинских лимфом. В России, по данным канцерегистра, ежегодно выявляется около 3 тыс. новых случаев ММ, а общее число больных превышает 9 тыс.

Основные сложности в терапии пациентов с ММ обусловлены поздней диагностикой. Преимущественно болезнь поражает людей пожилого возраста, которые, как правило, имеют массу сопутствующих заболеваний. Беспричинная слабость, боли в костях, нарушение функции почек – все эти симптомы нередко списываются на возраст как самими пациентами, так и врачами.

Прежде чем попасть к гематологу, они порой долго и безрезультативно лечатся от несуществующих болезней у врачей смежных специальностей: нефрологов, пульмонологов, онкологов, годами находятся на гемодиализе, получают паллиативную химиотерапию, в результате теряется драгоценное время.

– Нередко на постановку диагноза уходит до 3 лет. Безусловно, очень важно информировать врачей о признаках ранней диагностики множественной мие-ломы. Также необходимо популяризировать знания о болезни и среди населения. Ведь чем раньше будет начато лечение, а для таких больных оно является пожизненным, тем выше шансы на увеличение выживаемости и достижение продолжительной ремиссии, – говорит Станислав Бессмельцев, профессор, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Вплоть до середины XX века заболевание считалось безнадёжным, лечить его попросту было нечем. Затем в арсенале врачей появилось несколько цитостатиче-ских препаратов, но, как вспоминает профессор С.Бессмельцев, средняя продолжительность жизни больных после постановки диагноза не превышала 3 лет. С появлением инновационных лекарственных средств (ЛС) и совершенствования технологий трансплантации гемопоэтических стволовых клеток костного мозга ситуация коренным образом изменилась. Медиана общей выживаемости при ММ за последние годы увеличилась в 2,5 раза, при этом 30% больных переживают 10-летний период.

– Основной целью лечения молодых пациентов является достижение полных и продолжительных ремиссий. В отношении пожилых пациентов мы также стремимся к этим целям, но наличие возрастных особенностей, сопутствующих патологий являются сдерживающими факторами, и в этой связи не менее важная цель лечения – повышение качества жизни таких больных и увеличение периода выживаемости, – поясняет эксперт. – В частности, внедрение в клиническую практику новых классов препаратов – ингибиторов протеасом (бортезомиба) и иммуномодулирующих средств (леналидомида) – позволило значительно расширить терапевтические возможности и повысить эффективность лечения.

Тем не менее множественная миелома по-прежнему остаётся неизлечимым заболеванием. «Сегодня мы сталкиваемся с рядом других проблем, прежде всего резистентностью к проводимой терапии, – продолжает С.Бессмельцев. – Болезнь имеет рецидивирующее течение: если даже наблюдается хороший ответ на лечение, то обязательно существует риск рецидива. Другая проблема – развитие лекарственной устойчивости, опухоль перестаёт отвечать на терапию и развивается рефрактерность».

Продолжительность противоопухолевого ответа, как и общая выживаемость, при последовательном применении следующих схем терапии ММ неизбежно снижается. Прогноз в ситуации одновременной резистентности к леналидомиду и бортезоми-бу («двойная рефрактерность») абсолютно неблагоприятный: медиана общей выживаемости таких больных не превышает 9 месяцев. Поэтому есть острая необходимость во внедрении новых лекарств, которые были бы эффективны при рефрактерной рецидивирующей миеломе.

Одним из эффективных способов преодоления резистентности является кардинальная смена препаратов в последующих линиях терапии. Недавно онкогематологи получили ещё один мощный инструмент в борьбе с множественной миеломой: 4 года назад в странах ЕС и США в клиническую практику был внедрён иммуномодулятор третьего поколения – помалидомид, с 2015 г. он также разрешён к использованию и в России в третьей линии терапии. «Практика клинического применения помалидомида свидетельствует о том, что он является эффективным также в группе пациентов высокого риска, имеющим делецию (утрату) хромосомы 17р, и при втором рецидиве заболевания, – подчёркивает С.Бессмельцев. – Это знаковое событие в онокоге-матологии, поскольку до сих пор данная форма миеломы не поддавалась лечению никакими другими препаратами».

Право на равноправие

Адекватно составленная последовательность смены схем терапии позволяет увеличить период ремиссии. Чем более длительный безрецидивный промежуток обеспечивает каждая линия терапии, тем в целом получается более высокая общая выживаемость больных.

– Выстраивая тактику лечения, необходимо учитывать тот факт, что миелома является гетерогенным заболеванием, – отмечает Сергей Сёмочкин, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Минздрава России. – На момент постановки диагноза у одного и того же пациента, как правило, определяется сразу несколько опухолевых клонов, обладающих различной чувствительностью к лекарственным препаратам. В процессе проводимой терапии может изменяться соотношение между этими клонами, давая со временем преимущество менее чувствительным к известным лекарствам и их комбинациям.

К примеру, на начальном этапе лечения такой клон может быть минимальным, но, приспособившись к противоопухолевой терапии, начать развиваться и мутировать. В этой связи, чем активнее исходная терапия, тем меньше шансов развиться той или иной мутации и вызвать неблагоприятный исход.

Современная медицина основана на доказательствах. Так, появились стандарты первой и второй линий терапии миеломы, включающие бортезомиб и лена-лидомид, эффективность которых была подтверждена в крупных международных исследованиях. Это большое преимущество. Вместе с тем в мировом гематологическом сообществе пока нет общепринятых алгоритмов терапии рефрактерной миеломы, а в отношении «двойной рефрак-терности» – ситуации, когда оба упомянутых препарата перестают работать, и вовсе недостаточно сравнительных исследований эффективности последующих линий терапии.

– Помалидомид – один из тех препаратов, которые имеют при «двойной рефрактерности» достаточную доказательную базу: более 1200 пациентов в исследованиях, в том числе в рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов, получавших ранее бортезомиб и леналидомид, – говорит С.Сёмочкин. – Согласно исследованиям, проводившимся в США и ряде европейских стран, в том числе России, терапия по-малидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона была достоверно эффективной у наиболее тяжёлой категории пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ММ.

Так, например, в одном из последних исследований ММ 003 применение этой лекарственной комбинации способствовало  снижению скорости прогрессирования заболевания на 52% и достоверно увеличивало общую выживаемость в сравнении с терапией высокодозным дексаметазоном. Немаловажная деталь – в исследовании приняли участие пациенты, которые в совокупности получили лечение от 2 до 17 линий химиотерапии (медиана равна 5) – это максимально возможное количество, и онкогемато-логам впервые удалось получить положительный ответ у столь тяжёлой категории пациентов.

– Лечение не может продолжаться бесконечно, с каждой линией терапии растрачиваются ресурсы костного мозга, становится всё больше побочных эффектов. Но, что удивительно, при лечении помалидомидом нежелательные явления встречались не чаще, чем при традиционной терапии. Ещё один несомненный плюс для пациента – пероральная лекарственная форма препарата, благодаря чему он может проходить лечение амбулаторно, не отрываясь от привычного образа жизни, – отмечает эксперт.

Не менее важно не только знать о существующих возможностях лечения, но и сделать его максимально доступным. «С появлением всё новых препаратов актуальным становится вопрос расширения перечней Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и программы «Семь нозологий», – добавляет С.Сёмочкин. – Пациенты нуждаются в препаратах для третьей линии терапии ММ по жизненным показаниям, поэтому обес печение эффективного доступа к ним – это ключевой вопрос. Региональным бюджетам такая финансовая ноша не под силу. Важно, чтобы у российских врачей была возможность назначать препараты третьей линии, для этого они должны быть включены в федеральную программу госгарантий. Это позволит обеспечить равные возможности для лечения всех пациентов вне зависимости от места их проживания».

«Большие тонкости» терапии

Работа гематологов в регионах имеет свои сложности: специализированная медицинская помощь сконцентрирована в межрегиональных областных центрах, пациентам не всегда легко добраться до гематолога, чтобы обследоваться, получить новые назначения.

– В Нижегородской области с выявлением ММ всё обстоит достаточно благополучно, необходимые исследования проводятся. Единственное исключение – цито-генетический анализ, который позволяет корректировать прогноз заболевания, пока он не доступен нашим пациентам, – рассказывает Ольга Самойлова, кандидат медицинских наук, главный гематолог Приволжского федерального округа, заведующая отделением гематологии Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко. – Наибольшую озабоченность у нас как специалистов вызывает ситуация с лечением рефрактерной рецидивирующей ММ: нет чётких алгоритмов ведения больных с этой формой заболевания, когда стандартные схемы первой и второй линий терапии у них уже не работают. Инновационные лекарственные препараты, составляющие третью линию терапии, стоят дорого, и пациенты, как правило, не покупают их самостоятельно. Возможности стационара также ограничены, потому получить такое лечение не предоставляется возможным.

Несколько лет назад Гематологическим научным центром была начата масштабная работа над созданием регистра больных с ММ. При условии, что все регионы активно включатся в данный процесс, в дальнейшем специалисты получат объективную картину с заболеваемостью ММ в стране: диагностикой, выявлением первичных больных, случаев рецидива заболевания, эффективности существующих схем терапии и т.д.

Создание полноценного регистра позволит актуализировать, в том числе, данные о заболеваемости рефрактерной рецидивирующей ММ, оценить реальную потребность в конкретных инновационных лекарственных препаратах с последующей объективной, взвешенной экспертной оценкой возможности включения их в льготные перечни.

– Два года назад в России был зарегистрирован иммуномоду-лирующий препарат третьего поколения – помалидомид, одобренный для лечения пациентов с «двойной» рефрактерностью – к леналидомиду и бортезомибу. Благодаря регистру мы сможем определить реальное число пациентов, которым он действительно жизненно необходим. Кроме того, наличие регистра больных также позволяет провести необходимые экономические расчёты и спрогнозировать предстоящие расходы бюджета на лечение, – отмечает О.Самойлова.

Следующий шаг, по словам эксперта, – обновление национальных клинических рекомендаций по лечению множественной миеломы. Гематология стремительно развивается, каждый год появляются новые инновационные лекарства, и в этой связи пересмотр рекомендаций необходимо осуществлять не реже двух раз в год. Для практического врача они должны стать настольной книгой и руководством к действию, в том числе в работе с фондом ОМС, поскольку до настоящего времени не разработаны стандарты лечения гематологических заболеваний.
В ходе недавно состоявшегося в Москве Экспертного совета ведущих специалистов в области гематологии был проведён анализ данных клинических исследований иммуномодулятора третьего поколения помалидоми-да, определено его место в алгоритмах терапии рефрактерной рецидивирующей ММ, выявлен клинический профиль пациентов, нуждающихся в нём по жизненным показаниям. Это те «большие тонкости», которые в последствии будут включены в национальные клинические рекомендации, и врачи практического звена смогут детально ознакомиться с этой информацией, с тем, чтобы получить наиболее полное представление о препарате.

Если раньше основной целью терапии ММ было достижение как можно более полных ремиссий, то сегодня на первый план выходят проблемы рецидивов заболевания и рефрактерности пациентов к существующей терапии. И, конечно, инновационные лекарства, расширяющие возможности терапии, будут востребованы современной медициной.

Ирина СТЕПАНОВА, корр. «МГ».