Ученые нашли новое средство для доставки генной терапии в клетки мозга  

Команда ученых из Института Эли и Эдит Броуд Массачусетского технологического института и Гарварда создала модифицированную версию вируса AAV9, которая оптимально подходит для редактирования генома клеток мозга, эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер и успешно применили ее в нервных клетках мышей для редактирования гена GBA1, связанного с развитием болезней Гоше и Паркинсона.

С помощью генной терапии можно лечить целый ряд серьезных генетических заболеваний головного мозга, для которых в настоящее время не существует терапии. Но одобренные FDA формы аденоассоциированных вирусов (AAVS), наиболее часто используемых носителей для доставки этих препаратов к клеткам-мишеням, не способны эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер и доставлять терапевтический груз.

Исследователи из лаборатории старшего директора по векторной инженерии института Броуда Бена Девермана разработали первый AAV, который нацелен на человеческий белок и достигает мозга мышей. AAV связывается с рецептором трансферрина человека, который высоко экспрессируется в гематоэнцефалическом барьере. В исследовании, опубликованном в журнале Science, ученые показали, что их AAV при введении в кровоток мышам, экспрессирующим гуманизированный рецептор трансферрина, проникает в мозг на гораздо более высоком уровне, чем AAV, который используется в одобренной FDA генной терапии для центральной нервной системы, AAV9.

Он также затронул значительную часть важных типов клеток головного мозга, включая нейроны и астроциты. Затем исследователи продемонстрировали, что их AAV может доставлять в большую часть клеток головного мозга копии гена GBA1, который связан с болезнью Гоше, деменцией с тельцами Леви и болезнью Паркинсона.

«Мы модифицировали белковую оболочку вируса AAV9 таким образом, что она начала активно взаимодействовать с рецептором TFR1, который присутствует на поверхности клеток барьера, отделяющего мозг от кровотока. Благодаря этому частицы вируса с подобными модификациями активнее проникают через этот барьер, что в 40-50 раз повышает эффективность терапии по сравнению с оригинальной формой AAV9», - рассказывает Деверман, - «Если этот AAV будет работать так, как мы думаем, и на людях, он будет намного эффективнее существующих вариантов».

Чтобы протестировать AAV на животных, исследователи использовали мышей, у которых мышиный ген, кодирующий рецептор трансферрина, был заменен на его человеческий эквивалент. Команда ученых ввела AAV в кровоток взрослых мышей и обнаружила значительно более высокие уровни AAV в головном и спинном мозге по сравнению с мышами, у которых не было гена рецептора трансферрина человека, что указывает на то, что рецептор активно переносил AAV через гематоэнцефалический барьер.

AAVs также показали в 40-50 раз более высокую концентрацию в тканях головного мозга, чем AAV9, который является частью одобренной FDA терапии спинальной мышечной атрофии у младенцев, но относительно неэффективен при доставке груза в мозг взрослого человека. Новые AAV охватили до 71% нейронов и 92% астроцитов в различных областях мозга.
По мере дальнейшего развития методики, по мнению ученых, можно будет повысить эффективность доставки генов в центральную нервную систему, уменьшить их накопление в печени и избежать инактивации антителами у некоторых пациентов.

Соня Валлабх и Эрик Миникель, исследователи, которые разрабатывают методы лечения прионных заболеваний, в восторге от потенциала AAV для терапии головного мозга у людей.
«Когда речь идет о генной терапии для лечения заболеваний всего мозга, таких как прионная болезнь, требуется действительно системная доставка и широкое биологическое распространение препарата, чтобы добиться каких-либо результатов", - говорит Миникел, - «Данная инновационная методика открывает целый мир возможностей».

Марина КЫН