Новый антибиотик против грамотрицательных патогенов не нарушает микробиом кишечника

Американские исследователи разработали новый антибиотик для борьбы с грамотрицательными бактериями, который не нарушает микробиом кишечника человека. Нацеленный на систему транспорта липопротеинов (Lol), препарат уничтожает многие патогенные штаммы энтеробактерий, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью, но не разрушает естественную микробиоту подопытных мышей.

Большинство одобренных антибиотиков эффективны только против грамположительных бактерий. Только некоторые из них убивают как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. Эти антибиотики широкого спектра действия обычно оказывают разрушительное действие на кишечную флору и повышает восприимчивость к вторичным инфекциям. Если при выздоровлении пациента преобладают Clostridioides difficile, возникает опасная инфекция C.difficile (CDI), которая является причиной от 15% до 20% диарей, связанных с приемом антибиотиков. Они имеют тенденцию к рецидивам после лечения, потому что C. difficile снова размножается быстрее, чем безвредные бактерии. CDI являются причиной увеличения числа ятрогенных инфекций от тяжелых до смертельных.

Решением проблемы мог бы стать антибиотик, который целенаправленно борется с грамотрицательными микробами, но при этом не наносит вреда кишечной флоре. Одной из возможных точек атаки является так называемая система Lol. Это белки, которые транспортируют липопротеины к внешней мембране грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии не имеют внешней мембраны и поэтому не нуждаются в системе Lol.

Исследователи из Иллинойсского университета в Урбана-Шампейне разработали лоламицин — специфичный к грамотрицательным бактериям антибиотик, нацеленный на систему транспорта липопротеинов.

Как пишут ученые в статье в журнале Nature, в ходе лабораторных исследований на мышах лоламицин убил различные микробы с множественной лекарственной устойчивостью. Грызуны были защищены от смерти от острой пневмонии или сепсиса, но при этом удалось избежать вторичных кишечных инфекций, вызванных Clostridioides difficile,

Еще одним преимуществом нового препарата является то, что микробы группы ESKAPE, которые считаются особенно опасными (Энтерококк обыкновенный, золотистый стафилококк, клебсиелла пневмония, ацинетобактер бауманнийский, синегнойная палочка и энтеробактерии), используют другую систему Lol, в отличии от обычных кишечных бактерий.

Это идеальные условия для разработки новых антибиотиков против грамотрицательных микробов, которые щадят микробиом кишечника.

Система Lol состоит из 5 белков, обозначаемых буквами от А до Е. Белки C, D и E образуют комплекс, который облегчает транспорт липопротеинов между внутренней и внешней мембранами.

Ученые из AstraZeneca обнаружили соединения, блокирующие комплекс LolCDE, еще в 2015 году — пиридинпиразолы и пиридиннимидазолы, — однако они обладали плохой растворимостью и оказались недостаточно эффективны in vivo.

Исследователи из Университета Иллинойса под руководством Пола Хергенротера модифицировали молекулы и синтезировали ингибитор Lol лоламицин, который дал многообещающие результаты в первых экспериментах.

Лоламицин обладал выраженной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae, но не Pseudomonas aeruginosa дикого типа.

В более высоких дозах лоламицин уничтожал до 90% клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью E. coli, K. pneumoniae и E. cloacae. Мыши пережили 100% антибиотикорезистентный сепсис и 70% антибиотикорезистентную пневмонию после перорального приема лоламицина.

При этом лоламицин, судя по результатам наблюдений, не разрушает кишечный микробиом. Хотя стандартные антибиотики амоксициллин и клиндамицин вызывали резкие изменения в общей структуре популяций бактерий в кишечнике мышей, даже после 28-дневного курса лечения лоламицином не было обнаружено никаких резких изменений в составе кишечной флоры.

В контрольном эксперименте животные были инфицированы C. difficile после длительного лечения антибиотиками. Часто это приводит к развитию вторичной инфекции C.difficile CDI и смерти. Мыши, получившие курс лоламицина, оставались здоровыми.

Исследователи отмечают, что микробиом кишечника крайне важен для поддержания здоровья, и в клиническую практику необходимо вводить щадящие антибиотики, такие как лоламицин — это позволит минимизировать ущерб, наносимый микробиому кишечника при лечении. Однако до клинического внедрения нового препарата может пройти еще несколько лет. Судьба лоламицина, как и других антибиотиков, будет зависеть от того, насколько быстро у микробов группы ESKAPE разовьется резистентность к нему.

Марина КЫН