Ученые обнаружили основную причину воспалительных заболеваний кишечника

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика в сотрудничестве с Калифорнийским университетом и Имперским колледжем Лондона выявили генетический механизм, ведущий к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК), на который можно воздействовать с помощью существующих препаратов-ингибиторов MEK, что дает надежду на более эффективное лечение. Это открытие, связанное с усилителем гена ETS2 в иммунных клетках, потенциально может привести к улучшению лечения ВЗК, осложняющего жизнь миллионов людей.

Около 5% населения земного шара в настоящее время страдают такими аутоиммунными заболеваниями, как болезнь Крона и язвенный колит. Современные методы лечения ВЗК часто неэффективны, а попытки разработать новые лекарства часто терпят неудачу из-за неполного понимания того, что вызывает воспалительные заболевания кишечника.  Эти болезни возникают, когда иммунная система атакует ткани кишечника, вызывая целый ряд болезненных симптомов, начиная от болей в животе и потери веса и вплоть до диареи и появления кровяных сгустков в кале. Несмотря на тот факт, что медпрепараты стероидного типа способны смягчить болезненную симптоматику, некоторым пациентам всё равно требуется хирургическое удаление части кишечника.

В ходе исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Nature, британские ученые изучали «генетическую пустыню» – участок ДНК на 21-й хромосоме, не кодирующий белки, которые, как считалось, имеют отношение к ВЗК и другим аутоиммунным заболеваниям. Специалисты обнаружили, что эта генетическая пустыня содержит участок ДНК - своего рода «усилитель» для близлежащих генов - который способен увеличивать количество производимых ими белков. Ученые обнаружили, что этот усилитель был замечен только в иммунных клетках, называемых макрофагами, где он активирует ген ETS2, более высокие уровни которого коррелируют с повышенным риском воспалительного заболевания кишечника.

Используя генетическое редактирование, ученые показали, что ген ETS2 при воздействии на макрофаги заставляет их провоцировать воспалительный процесс, повреждая кишечник.  Поразительно, но простое увеличение количества ETS2 в макрофагах в состоянии покоя превратило их в клетки воспаления, которые очень напоминали клетки пациентов с ВЗК. Ученые также обнаружили, что многие другие гены, ранее связанные с ВЗК, являются частью пути ETS2, что является дополнительным доказательством того, что он является основной причиной ВЗК.

«Какое-то время ученые вели поиски основных причин, лежащих в основе этого патогенного процесса, — эти причины нам и удалось случайно найти», — говорит руководитель группы лаборатории генетических механизмов заболеваний в институте Крика и консультант-гастроэнтеролог в лондонской больнице Royal Free Hospital и в Университетском колледже Лондона (UCL) Джеймс Ли.

Конкретных препаратов, блокирующих ETS2, не существует, поэтому команда исследователей искала средства, которые могли бы косвенно снизить его активность. Они обнаружили, что ингибиторы MEK, которые уже назначались при других невоспалительных состояниях, по прогнозам, способны подавлять воспалительные эффекты ETS2. Затем исследователи проверили это предположение на практике и обнаружили, что эти препараты уменьшают воспаление не только в макрофагах, но и в образцах кишечника пациентов с ВЗК.

Однако при использовании ингибиторов МЕК возникают побочные эффекты. Поэтому ученые приступили к адаптации этого лекарственного средства, чтобы он воздействовал только на макрофаги пациента. Это достигается путем создания так называемого конъюгата: в нём молекула лекарственного препарата присоединяется к синтетическому антителу, которое связывается только с клетками-мишенями. 

«ВЗК обычно развивается у молодых людей и может вызывать серьезные симптомы, которые осложняют получение образования, взаимоотношения, семейную жизнь и трудоустройство. Срочно необходимы более эффективные методы лечения», - отмечает Джеймс Ли, - «Используя генетику в качестве отправной точки, мы обнаружили механизм, который, по-видимому, играет важную роль в развитии ВЗК и других воспалительных заболеваний. Мы показали, что это может быть использовано в терапевтических целях, и сейчас мы работаем над тем, как сделать этот подход безопасным и эффективным для лечения людей в будущем».

Считается, что эти же биохимические процессы ведут к возникновению и других аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Бехтерева, или, по-другому, анкилозирующего спондилоартрита (т. е. воспалительного процесса, локализующегося в позвоночнике и суставах), которым во всем мире страдает примерно один человек из тысячи. Кроме того, упомянутые биохимические процессы ведут к возникновению и более редких аутоиммунных заболеваний, поражающих печень и артерии.

«Каждый год более 25 000 человек узнают, что у них воспалительное заболевание кишечника. Болезнь Крона и колит — это тяжелые заболевания, которые протекают на протяжении всей жизни больного, они не поддаются медикаментозному лечению. Проведенное научное исследование — действительно большое достижение, позволяющее нам в будущем избавить наконец мир от болезни Крона и колита», - говорит представительница организации, занимающейся вопросами болезни Крона и язвенного колита в Великобритании «Crohn’s and Colitis UK». 
Необычность варианта заболевания, содержащегося в «усилителе» ETS2, заключается в том, что он очень распространен: примерно 95% людей с ВЗК являются носителями одной или двух его копий.
Понтус Скоглунд и Лео Шпайдель из лаборатории древней геномики в Крике, которая изучает древнюю ДНК, работали с Джеймсом, чтобы пролить свет на то, когда впервые появился этот генетический вариант, показав, что он невероятно древний, по крайней мере, от 500 000 до миллиона лет, и присутствовал даже у неандертальцев и других архаичных людей.

Возраст гена ETS2 составляет не менее полумиллиона лет; его носителями были еще неандертальцы. «Вероятно, ETS2 сохранялся на протяжении всей истории эволюции по той причине, что в древности, на ранних стадиях он играл важную роль с точки зрения бактериального ответа, — поясняет Джеймс Ли. — Значит, надо просто на 50% снизить его активность, этого может быть вполне достаточно».

Ученые считают, что причина, по которой этот вариант остается столь распространенным, заключается в том, что включение ETS2, является важной частью раннего реагирования на бактериальную инфекцию. До появления антибиотиков этот механизм, возможно, оказывал защитное действие при инфекциях, и, вероятно, именно поэтому так много людей по-прежнему подвержены риску заражения в регионах с высоким уровнем инфекционных заболеваний.  Необходимо провести клинические испытания, чтобы определить, способен ли модифицированный препарат бороться с проявлениями ВЗК и других аутоиммунных заболеваний. Поскольку ингибиторы МЕК уже используются для терапии онкологических заболеваний, ученые надеются, что клинические испытания пройдут быстро.

Марина КЫН