Нобелевскую премию в области медицины и физиологии присудили за открытие микроРНК

Нобелевская премия в области физиологии и медицины 2024 года присуждена ученым из США  Виктору Амбросу и Гари Равкину за открытие молекул микроРНК, регулирующих действие гена. Об этом объявил Нобелевский комитет Каролинского института Стокгольма. Ученые стали лауреатами премии за открытие молекул микроРНК и их роли в посттранскрипционной регуляции действия гена, говорится в мотивировочной части решения комитета. 

Информацию, хранящуюся в хромосомах, можно сравнить с руководством по эксплуатации для всех клеток организма. Каждая клетка содержит одинаковые хромосомы и точно такой же набор генов и «инструкций». Тем не менее, разные типы клеток, такие как мышечные и нервные, имеют совершенно разные характеристики. Как возникают эти различия?

Ответ заключается в регуляции генов, которая позволяет каждой клетке выбирать только соответствующие «инструкции». Это гарантирует, что в каждом типе клеток активен только правильный набор генов.

Амброс и Равкан исследовали, как развиваются различные типы клеток и открыли микроРНК, новый класс крошечных молекул РНК, которые играют решающую роль в регуляции генов. Открытие ученых выявило совершенно новый принцип регуляции генов, который важнен для многоклеточных организмов, включая человека. Теперь известно, что геном человека кодирует более тысячи микроРНК.  Оказывается, что микроРНК фундаментально важны для развития и функционирования организмов.

Нобелевская премия присуждена за открытие жизненно важного регуляторного механизма, используемого в клетках для контроля активности генов.

Генетическая информация поступает от ДНК к информационной РНК (мРНК) посредством процесса, называемого транскрипцией, а затем к клеточному механизму производства белка. Там мРНК транслируются таким образом, что белки производятся в соответствии с генетическими инструкциями, хранящимися в ДНК. С середины 20 века несколько наиболее фундаментальных научных открытий объяснили, как работают эти процессы.

Органы и ткани организма состоят из множества различных типов клеток, все с идентичной генетической информацией, хранящейся в ДНК. Однако разные клетки экспрессируют уникальные наборы белков. Регуляция активности генов происходит таким образом, чтобы в каждом конкретном типе клеток был активен только правильный набор генов. Это позволяет, например, мышечным клеткам, клеткам кишечника и различным типам нервных клеток выполнять свои специализированные функции.

Кроме того, активность генов должна постоянно корректироваться, чтобы адаптировать клеточные функции к изменяющимся условиям в организме и окружающей среде. Если в регуляции генов происходит сбой, это может привести к серьезным заболеваниям, таким как рак, диабет или аутоиммунные расстройства. Поэтому понимание регуляции активности генов оставалось важной целью исследований на протяжении многих десятилетий.

В 1960-х годах было доказано, что специализированные белки, известные как факторы транскрипции, могут связываться с определенными участками ДНК и контролировать поток генетической информации, определяя, какие мРНК продуцируются. С тех пор были идентифицированы тысячи факторов транскрипции, и долгое время считалось, что основные принципы регуляции генов разгаданы. Однако в 1993 году Эмброс и Равкан описали еще один механизм генной регуляции, в котором задействованы очень маленькие молекулы РНК, длиной 18–25 нуклеотидов, которые так и назвали — микроРНК. Их открыли во время исследований с мутантными нематодами Caenorhabditis elegans, у которых во время развития было нарушено время запуска генетических программ.

Амброс и Равкан интересовались генами, которые контролируют сроки активации различных генетических программ, гарантируя, что различные типы клеток развиваются в нужное время. Исследователи изучали два мутантных штамма червей, lin-4 и lin-14, у которых наблюдались дефекты во времени активации генетических программ в процессе развития. Они хотели идентифицировать мутировавшие гены и понять их функцию. Амброс ранее показал, что ген lin-4, по-видимому, является негативным регулятором гена lin-14. Однако, как блокировалась активность lin-14, было неизвестно. Амброс и Равкан стремились разгадать загадку этих мутантов.

У одних червей мутация затрагивала ген lin-14, у других — ген lin-4. Сначала Эмброс выяснил, что lin-4, по-видимому, блокирует активность lin-14, но было не ясно каким образом.

Дальнейший анализ мутанта lin-4 показал, что он не кодирует белок, а вместо этого производит очень короткую молекулу РНК. А Равкун обнаружил, что lin-4 регулирует lin-14 уже после того, как произошла транскрипция, то есть после образования молекулы мРНК. Дополнительные эксперименты двух ученых показали, что микроРНК lin-4 комплементарна небольшой последовательности в мРНК lin-14 — и, связываясь с ней, блокирует производство белка.

Регуляция, по-видимому, происходит на более поздней стадии процесса экспрессии генов, в результате прекращения производства белка. Эксперименты также выявили сегмент в мРНК lin-14, который был необходим для ее ингибирования lin-4. Коллеги сравнили свои результаты, что привело к прорывному открытию. Короткая последовательность lin-4 соответствовала комплементарным последовательностям в критическом сегменте мРНК lin-14.

Амброс и Равкан провели дальнейшие эксперименты, показавшие, что микроРНК lin-4 отключает lin-14, связываясь с комплементарными последовательностями в его мРНК, блокируя выработку белка lin-14. Был открыт новый принцип регуляции генов, опосредованный ранее неизвестным типом РНК - микроРНК! Результаты были опубликованы в 1993 году в двух статьях в журнале Cell.

Первоначально открытие было сдержанно встречено научным сообществом. Хотя результаты были интересными, необычный механизм регуляции генов считался особенностью C. elegans, вероятно, не имеющей отношения к человеку и другим более сложным животным. Это представление изменилось в 2000 году, когда исследовательская группа Равкана опубликовала результаты своей работы - другой микроРНК, кодируемой геном let-7. В отличие от lin-4, ген let-7 был высококонсервативным и присутствовал во всем животном мире. Статья вызвала большой интерес, и в последующие годы были идентифицированы сотни различных микроРНК.

Сегодня мы знаем, что у человека существует более тысячи генов, отвечающих за различные микроРНК, и что регуляция генов с помощью микроРНК универсальна для многоклеточных организмов.

В дополнение к картированию новых микроРНК эксперименты нескольких исследовательских групп прояснили механизмы того, как микроРНК продуцируются и доставляются к комплементарным последовательностям-мишеням в регулируемых мРНК. Связывание микроРНК приводит к ингибированию синтеза белка или к деградации мРНК. Интересно, что одна микроРНК может регулировать экспрессию множества различных генов, и наоборот, один ген может регулироваться несколькими микроРНК, тем самым координируя и настраивая целые сети генов.

Клеточный механизм производства функциональных микроРНК также используется для производства других малых молекул РНК как у растений, так и у животных, например, в качестве средства защиты растений от вирусных инфекций. Эндрю З. Файр и Крейг К. Мелло, удостоенные Нобелевской премии в 2006 году, описали РНК-интерференцию, при которой специфические молекулы мРНК инактивируются путем добавления в клетки двухцепочечной РНК.

Регуляция генов с помощью микроРНК, впервые открытая Амбросом и Равканом, действовала на протяжении сотен миллионов лет. Этот механизм обеспечил эволюцию все более сложных организмов. Из генетических исследований известно, что клетки и ткани не развиваются нормально без микроРНК. Аномальная регуляция микроРНК может способствовать развитию рака, и у людей были обнаружены мутации в генах, кодирующих микроРНК, вызывающие такие состояния, как врожденная потеря слуха, нарушения зрения и скелета. Мутации в одном из белков, необходимых для продукции микроРНК, приводят к синдрому DICER1, редкому, но тяжелому синдрому, связанному с раком различных органов и тканей.

Эпохальное открытие Амброса и Равкана в ходе изучения маленького червя C. elegans стало неожиданным и выявило новое измерение генной регуляции, важное для всех сложных форм жизни.

Марина КЫН