Назальный спрей против болезни Альцгеймера

Исследователи из Католического университета Святого Сердца в Милане и Университетской больницы Джемелли под руководством профессора Клаудио Грасси, директор департамента неврологии, и профессора Сальваторе Фаско обнаружили избыток важного фермента S-ацилтрансферазы в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, и более высокие концентрации этого фермента были связаны с ухудшением когнитивных функций. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Развитие болезни Альцгеймера обусловлено изменениями в определенных белках, включая бета-амилоид и тау, которые агрегируются и накапливаются в мозге. Функции этих белков регулируются множеством сигналов и модификаций, включая присоединение молекулы жирной кислоты в биохимической реакции, называемой «S-пальмитоилированием», которая выполняется ферментами S-ацилтрансферазой (zDHHC).

«В предыдущих исследованиях мы продемонстрировали, что измененное S-пальмитоилирование синаптических белков играет решающую роль в снижении когнитивных функций, вызванном метаболическими заболеваниями, такими как диабет 2 типа, и что резистентность мозга к инсулину может влиять на количество активных ферментов zDHHC в мозге», -  объясняет профессор Фаско.

Авторы исследования также отмечают установленную связь между резистентностью к инсулину и нейродегенеративными заболеваниями, настолько сильную, что болезнь Альцгеймера часто называют диабетом III типа.

В новом исследовании итальянские ученые обнаружили, что на ранних стадиях болезни Альцгеймера молекулярные изменения, напоминающие сценарий инсулинорезистентности мозга, вызывают повышение уровня фермента zDHHC7 и изменяют S-пальмитоилирование ключевых белков, участвующих в когнитивных функциях и накоплении бета-амилоида.

Специалисты надеялись, что, ингибируя мозговой фермент S-ацилтрансферазу (zDHHC) с помощью назального спрея, они смогут противодействовать снижению когнитивных способностей и повреждению мозга, типичным для этого заболевания.

«Результаты опытов показывают, что на животных моделях болезни Альцгеймера как фармакологическое, так и генетическое ингибирование S-пальмитоилирования белка может противодействовать накоплению вредных белков в нейронах и задерживать начало и прогрессирование когнитивных нарушений», - говорит ведущий автор исследования доктор Франческа Натале.

Кроме того, в посмертных образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружены повышенные уровни zDHHC7 и S-пальмитоилированных белков с обратной корреляцией между уровнями S-пальмитоилирования BACE1 и показателями поддержания когнитивных функций при мини-обследовании психического состояния.

В экспериментах, проведенных на генетически модифицированных мышах, у которых воспроизводилось расстройство Альцгеймера, исследователи отключили ферменты zDHHC, используя экспериментальный назальный спрей под названием «2-бромпальмитат». Такой подход успешно остановил нейродегенерацию, уменьшил симптомы и даже продлил продолжительность жизни животных.

В настоящее время нет препаратов, способных избирательно блокировать zDHHC7, а активное вещество назального спрея, 2-бромпальмитат, связано с высоким риском вмешательства в различные процессы, что делает его небезопасным для испытаний на людях. Тем не менее, исследовательская группа надеется найти безопасные альтернативы, имея конкретную цель.

«Мы будем тестировать новые подходы, которые могут быть применены в терапии людей, включая «генетические участки» (небольшие "олигонуклеотиды", которые связываются с РНК фермента zDHHC7 и предотвращают его созревание) или модифицированные белки для воздействия на активность S-ацилтрансферазы», — добавляет нейробиолог Клаудио Грасси.

«На сегодняшний день не было предпринято никаких терапевтических вмешательств, направленных на S-ацилтрансферазу при болезни Альцгеймера. Таким образом, наши результаты расширяют понимание патофизиологии  этого заболевания и выявляют потенциальные терапевтические мишени», — заключают ученые.

Марина КЫН