Соединение EBC-46 делает ВИЧ уязвимым для иммунотерапии

Американские ученые  обнаружили, что соединение EBC-46, ранее известное своими противораковыми свойствами, может помочь в борьбе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Исследование опубликовано в журнале Science Advances.

EBC-46 содержится в плодах дерева румянца (Fontainea picrosperma), которое растет только на северо-востоке Австралии. Технически известный как тиглат тигиланола, EBC-46 был обнаружен десять лет назад с помощью автоматизированного скрининга лекарств австралийской компанией QBiotics, занимающейся биологическими исследованиями.

Исследование показало, что по сравнению с агентами аналогичного действия EBC-46 превосходно активирует спящие клетки, в которых скрывается ВИЧ. Эти клетки затем могут быть убиты с помощью иммунотерапии, чтобы полностью вывести коварный вирус из организма.  Исследователи полагают, что с помощью EBC-46 возможно достичь излечения от ВИЧ.

«Мы рады сообщить, что EBC-46 чрезвычайно хорошо показал себя в доклинических экспериментах», - говорит старший автор исследования Пол Вендер, профессор химии имени Бергстрома в Школе гуманитарных и естественных наук Стэнфорда, - «Хотя нам еще предстоит проделать большую работу, прежде чем лечение на основе EBC-46 может попасть в клинику, это исследование знаменует беспрецедентный прогресс в достижении пока еще нереализованной цели искоренения ВИЧ».

Соавторами исследования, опубликованного 24 января в журнале Science Advances, являются Закари Джентри, аспирант Университета Вандербильта и бывший докторант Стэнфорда; Оуэн МаКатир, докторант лаборатории Вендера; и Дженнифер Хамад, студентка бакалавриата биологии. Эти авторы тесно сотрудничали с сотрудниками Калифорнийского университета в Ирвине (UCI) и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA).

На точном биологическом уровне EBC-46 связывается с ключевым ферментом, известным как протеинкиназа С, или PKC. Многочисленные клеточные процессы зависят от PKC, и многие из них связаны с серьезными заболеваниями, включая СПИД (поздняя стадия ВИЧ-инфекции), рак и болезнь Альцгеймера. Вендер и его коллеги изучали EBC-46 в этих медицинских контекстах.

По словам Вендера, в случае ВИЧ первостепенное значение имеет необходимость в эффективных стратегиях искоренения вируса. По данным Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ / СПИДу, с тех пор как вирус появился у людей более 40 лет назад, было инфицировано почти 90 миллионов человек, и примерно половина из них умерли. В настоящее время около 40 миллионов человек живут с ВИЧ, и, что вызывает тревогу, ежегодно инфицируются около 2 миллионов человек.

Распространение высокоэффективной антиретровирусной терапии (АРТ) превратило некогда смертельную инфекцию в более хроническое, поддающееся лечению состояние. Но АРТ имеет недостатки, связанные с высокой стоимостью, ограниченным доступом и необходимостью пожизненного приема.

«Частью решения глобальной проблемы ВИЧ является оказание помощи 40 миллионам ВИЧ-позитивных людей», - отмечает Вендер, - «Облегчение бремени медикаментозного лечения и экономических потерь, связанных с нынешним режимом лечения ВИЧ, особенно в развивающихся странах, имеют решающее значение».

В исследовании ученые из Стэнфордского университета, Калифорнийского университета в Ирвине (UCI) и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) протестировали 15 аналогов EBC-46 на латентных ВИЧ-инфицированных клетках. Аналоги - это соединения, которые химически подобны соединению, полученному из дерева, и могут быть еще более искусными в запуске скрытых клеток.

Некоторые из них активировали до 90% спящих клеток, что в четыре раза эффективнее, чем у самого мощного из известных ранее агентов — бриостатина.

Эти агенты запускают определенные пути в латентных клетках, инфицированных вирусом. Латентные клетки действуют как редут для ВИЧ перед лицом атак иммунитета хозяина и медицинских методов лечения, таких как АРТ. Таким образом, выявление этих клеток для проведения лечения необходимо для элиминации вируса у инфицированного человека.

Предыдущая работа Вендера и его коллег сделала возможным это широкомасштабное исследование EBC-46, решив проблему доступности, учитывая, что единственным природным источником соединения является местное австралийское дерево. В исследовании, проведенном в 2022 году, Вендер и его коллеги представили новый способ синтетического получения EBC-46 прямо в лаборатории, что открыло доступ к искусственным и потенциально более качественным аналогам.

Поразительно, что некоторые аналоги, использованные в новом исследовании, посвященном ВИЧ, обратили латентность в 90% обработанных клеток — резкое четырехкратное увеличение по сравнению с самым мощным средством бриостатином, который активирует только около 20%.

Препарат на основе соединения EBC-46 получил одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США в 2024 году для лечения сарком мягких тканей у людей и успешно применяется в ветеринарии для лечения опухолей у собак.

Развивая свой успех в борьбе с клетками ВИЧ, Вендер и его коллеги перенесли свои исследования на модели ВИЧ на животных, конечной целью которых являются клинические испытания на людях.

Марина КЫН