18 лет в ремиссии после CAR-Т терапии при нейробластоме

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, американские ученые сообщают об успешном лечении пациента с нейробластомой Т-клеточной терапией с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR).

Нейробластома - редкая солидная опухоль, развивающаяся в незрелых нервных клетках. Этот тип рака поражает в основном детей в возрасте пяти лет и младше. Хотя часть нейробластом поддается терапии и дальнейшая выживаемость достигает 90 %, некоторые опухоли ведут себя более агрессивно, вызывая рецидивы, и трехлетняя выживаемость в этом случае составляет лишь 30 %.

При CAR-Т-клеточной терапии Т-клетки выделяют из крови пациента и генетически модифицирую, прикрепляя рецептор CAR-химерный рецептор антигена. При введении пациенту CAR-T-клетки распознают клетки опухоли и облегчают их выведение, связываясь со специфическими белками на их поверхности.

На сегодняшний день Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) одобрило шесть методов CAR-T-клеточной терапии для лечения лимфомы, лейкемии и множественной миеломы.

Хотя CAR-T-клеточная терапия была широко успешной при лечении гематологических раковых заболеваний, этот подход к лечению ограничен в своей способности бороться с солидными опухолями. Некоторые из этих ограничений включают выбор антигена, переносимость и соображения безопасности, которые требуют дополнительных исследований для улучшения конструкции CAR-T-клеток для достижения повышенной терапевтической эффективности и безопасности.

В период с 2004 по 2009 год ученые из Техасской детской больницы  провели первую фазу клинического исследования, в которой приняли участие в общей сложности 19 детей, у 11 из которых была активная рецидивирующая нейробластома. Среди восьми пациентов без признаков активного заболевания у пятерых в анамнезе были рецидивы заболевания, а троим была проведена терапия CAR-T-клетками GD2 после завершения терапии заболевания высокого риска.     

В ходе этого исследования активированные Т-клетки были сконструированы для нацеливания на диалоганглиозид 2 (GD2), белок, часто в большом количестве экспрессируемый в клетках нейробластомы. В этой терапии участвовали как активированные Т-клетки (ATCs), так и специфичные к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) Т-клетки (VST), которые были обучены распознавать опухолевые клетки и атаковать их.

После инфузии CAR-трансген оставался обнаруживаемым в крови пациента более 192 недель. Чтобы дополнить эти результаты, исследователи предоставляют данные долгосрочного наблюдения через 13-18 лет после первоначальной инфузии о клинических исходах пролеченных пациентов и биологических эффектах этого подхода к лечению.

Среди одиннадцати пациентов с активным заболеванием на момент инфузии у троих был полный ответ, а у одного - частичный. У одного из трех пациентов с полным ответом впоследствии произошел рецидив заболевания. Однако у оставшихся двух пациентов наблюдался устойчивый ответ. У одного наблюдался положительный эффект в течение восьми лет, пока он не был исключен из наблюдения, в то время как у другого продолжали отмечаться положительные результаты более 18 лет.

Среди восьми пациентов, у которых не было признаков активного заболевания на момент инфузии, пятеро оставались без рецидивов в течение 15 лет после инфузии. При 15-летнем наблюдении выживаемость без каких-либо событий составила 32%, тогда как общая выживаемость составила 37%.

Из 19 включенных в исследование пациентов 12 умерли в период от двух месяцев до семи лет после инфузии из-за рецидива нейробластомы.

При этом одна из участниц исследования прожила уже 18 лет после получения CAR-T-терапии, за время ремиссии она родила двух здоровых детей. У этой пациентки были некоторые проблемы со здоровьем, включая нейросенсорную тугоухость, которая была связана с предшествующей химиотерапией. По данным специалистов, среди всех пациентов, когда-либо получавших CAR-T-терапию, эта женщина находится в ремиссии наиболее продолжительный период.

Низкие уровни трансгена GD2 CAR были обнаружены в образцах крови пациентов, которые, вероятно, представляют собой CAR-Т-клетки, сохранявшиеся не менее пяти лет. Наличие длительно персистирующих CAR-T-клеток было значительно выше среди выживших в течение длительного времени.

Марина КЫН