Конец черно-белой эпохи. В Праге состоялся XIX Всемирный конгресс по противоречиям в неврологии (CONy)

Нынешний форум превзошел прошлогодний (см. «МГ» № 17 от 3. 5. 2024) по количеству участников (более 900 из 56 стран). Как обычно, на конгрессе дебатировались нерешенные вопросы диагностики, лечения и реабилитации различных неврологических заболеваний. В этой связи вспоминается старый еврейский анекдот. Два спорящих приходят к раввину. Первый излагает свое мнение. Раввин говорит: ты прав. Второй излагает мнение, несовместимое с первым. Раввин говорит: и ты прав. Тогда случившийся здесь третий говорит: как же так? это же невозможно! они не могут быть правы оба! Раввин говорит: и ты тоже прав. В роли судьи была аудитория, голосовавшая до и после дебатов, причём часто голоса разделялись поровну.

Окунь в аквариуме

Конгресс напоминал аквариум, в котором плавали рыбы разных пород: хищные щуки, сонные караси, премудрые пескари, и т.д. Профессор Майкл Окунь (Флорида, США) окунулся в проблему паркинсонизма. Его предки эмигрировали из Российской империи в США по поддельным паспортам, отсюда и необычная фамилия. Пленарный доклад Окуня был посвящён пандемии  болезни Паркинсона. Так должна была называться его популярная книга, переведенная на 20 языков, но издатель предложил изменить заголовок на «Прекращение болезни Паркинсона» (по иронии судьбы, книга вышла накануне пандемии ковида). Болезнь Паркинсона, утверждает Окунь, - самое быстрорастущее неврологическое заболевание. Каждые шесть минут в мире появляется новый больной. В 1990 г. в мире насчитывалось 2,6 млн.  случаев, а сейчас - более 12 млн., что вдвое превышает прогноз шестилетней давности. Для борьбы с ней предложен PLAN (prevent, learn, amplify, navigate) – ПИРО (предотвращай, изучай, распространяй, ориентируйся). Что касается профилактики, то речь идёт о запрете вредоносных химических веществ (микропластика, пестицидов и гербицидов (таких как паракват и оранжевый агент), трихлорэтилена и т.д.).  Нужно принять закон о здоровье мозга (The Healthy Brains Act), изучать этиологию болезни Паркинсона, роль микробиоты и питания, метаболизм химикатов, и т.д. Необходимо обеспечить всех больных препаратами леводопы. Прозвучал призыв резко увеличить финансирование научных исследований. Достаточно сравнить размер средств, выделенных в 2022 г. Национальным институтам здоровья США (NIH) на изучение ВИЧ/СПИД и болезни Паркинсона: 3,29 млрд. и 251 млн.  долларов США, соответственно. Распространенность (prevalence) этих заболеваний  в США одинакова (1,2 млн. случаев), но  заболеваемость (incidence)  во втором случае почти втрое  выше  (32 тыс.  и 90 тыс. новых случаев в год, соответственно). В завершение доклада прозвучал призыв достичь к 2035 г. цели 0-10-100 (нулевого числа новых случаев болезни Паркинсона, десятикратного увеличения финансирования научных исследований, 100% обеспечения леводопой всех больных в мире). Профилактика на индивидуальном уровне заключается в физической активности и, например, закрытии окон автомобиля во время вождения. На   уровне сообщества – в просвещении публики, создании школ без пестицидов, запрете строительства домов рядом с хайвеями и т.д. На глобальном уровне – в запрете опасных химикатов и прекращении субсидирования производства пестицидов. Экономическая польза от предотвращения 1% случаев болезни Паркинсона составляет 500 млн. долларов, а глобальные продажи параквата – 400 млн. долларов. Окунь согласился дать интервью, но поймать его потом не удалось.

Он же модерировал дебаты о возможности биологической классификации болезни Паркинсона.  Такая классификация предложена исключительно для исследовательских целей. Диагностика у асимптомных индивидов сопряжена с  этическими проблемами (мы плохо  понимаем естественное  течение заболевания и не можем предотвратить его прогрессирование). Чувствительность и специфичность ранней диагностики увеличится благодаря  успехам в области генетики, изучения факторов окружающей среды и биомаркёров (в том числе  митохондриальных, воспалительных  и т.д) и биомаркеров сопутствующих заболеваний (нейродегенеративных (ATN), сосудистых, воспалительных). Маркёров прогрессирования болезни  до сих не выявлено. Исследование ликвора требует люмбальной пункции, поэтому необходим поиск биомаркеров в более доступных жидкостях (крови, моче и слюне). На сегодняшний день низкая доступность и высокая стоимость  выявления  биомаркёров  препятствует  их клиническому использованию.

В дебатах по фокусированной ультразвуковой (ФУЗ) таламотомии при лечении эссенциального тремора Майкл Окунь был спикером. Эссенциальный тремор встречается у 4% лиц старше 65 лет и снижает качество жизни. Раньше  рефрактерный эссенциальный тремор лечился с помощью  DBS (deep brain stimulation) - глубинной мозговой стимуляции (ГМС). C появлением ФУЗ таламотомии под контролем МРТ   такие больные перестали направляться на ГМС. Должна ли  ФУЗ таламотомия стать терапией первого выбора при рефрактерном эссенциальном треморе? Илана Шлезингер (Израиль) дала утвердительный ответ. ФУЗ таламотомия - неинвазивное вмешательство, эффективность которого сопоставима с ГМС, но с реже наблюдаемыми осложнениями. При этом происходит нагрев мишени (максимальная температура - 58⁰С) без трепанации и имплантации электродов. По данным 10-летнего катамнеза ФУЗ таламотомия приводит к стойкому прекращению тремора. Количество рецидивов и осложнений в виде гемипареза примерно такое же, как при ГМС. Но имплантация электродов для ГМС длится 8 часов (ФУЗ таламатомия - 2 часа), требует наркоза, в 10% случаев нужна повторная операция, батарейки тоже приходится менять.

 Окунь, наоборот, предостерегал от увлечения новой методикой. «Нельзя получить омлет, не разбив яйца», - сказал он. Эссенциальный тремор – это синдром прогрессирующей атаксии. ФУЗ не позволяет точно локализовать мишень, поскольку таламус плохо виден на МРТ. В результате может поражаться n. ventralis caudalis и внутренняя капсула. В серии из 56 больных после ФУЗ   в 21 случае (38%) наблюдались парестезии лица, языка и ноги, и в 20 случаях (36%) – нарушения походки. ФУЗ, в отличие от ГМС, не позволяет модулировать сигнал.

Как отметила Шлезингер, решать должен больной. Например, многие женщины отказываются от ФУЗ таламотомии, поскольку требуется бритье головы. Но, в целом, она считает ФУЗ более дешевой и безопасной процедурой по сравнению с ГСМ.  При голосовании голоса аудитории разделились поровну.

Интересно проходили дебаты по лечению синдрома беспокойных ног (СБН) (restless legs syndrome – RLS).  Это довольно распространённая патология (встречается у 2-3% взрослых и 1% подростков). Что предпочесть – агонисты дофамина или альфа-2-дельта лиганды (габапентин и прегабалин)? «Королева СБН» Владимира Вулетич (Хорватия) однозначно рекомендовала агонисты допамина, не содержащие алкалоидов спорыньи (non-ergot dopamine agonists), такие как ротиготиновый пластырь, ропинирол или прамипексол. Ей возражал Ярослав Славек (Польша), отмечая частое усиление симптомов   при приеме допаминовых агонистов и появление нежелательных реакций. В качестве иллюстрации он привёл следующий случай. Речь шла о пожилой женщине с пристрастием к никотину и алкоголю в анамнезе, на протяжении 30 лет отмечавшей неприятные ощущения, покалывания и боли в ногах, что приводило к частым пробуждениям и снижению настроения.  В 2009 г. ей был поставлен диагноз СБН и назначен ропинирол БВ (быстрого высвобождения) (ir -immediate release) в дозе 2 мг плюс сертралин в дозе 50 мг, а в 2012 г. ропинирол БВ заменен ропиниролом ЗВ (замедленного высвобождения) (er - extended release).  Симптомы СБН ушли, но с 2013 г.  больная стала получать удовольствие от покупок. Патологическая страсть к покупкам привела к полному опустошению её банковского счёта. Остановиться она не могла. В 2019 г. невролог заменил ропинирол на прегабалин с добавлением препаратов железа и тразодона, что привело к полной ремиссии патологических покупок при отсутствии признаков СБН. Расстройство импульсного контроля (impulse control disorder – ICD) является довольно частым осложнением при приеме допаминовых агонистов. Похоже, Славеку удалось убедить аудиторию в преимуществах габапентина и прегабалина при СБН: за них проголосовало 85% (до дебатов – 50%).

Нужен ли неврологический осмотр?

Могут ли инструментальные методы заменить неврологический осмотр? Этот вопрос тоже дебатировался на конгрессе.  Врач может оценить невербальные сигналы, анамнез и едва заметные симптомы. Однако физическое обследование крайне субъективно и зависит от опыта врача, его интуиции и способности замечать малейшие изменения в поведении, двигательных навыках, речи и когнитивных способностях. Цифровые технологии обещают дополнить неврологический осмотр. Некоторые из них уже стали клинической реальностью, включая нейровизуализацию (например, МРТ или КТ) и нейромониторинг. Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение могут помочь в анализе закономерностей в больших наборах данных, что повысит точность диагностики. «Эти дебаты прояснят, способны ли цифровые технологии полностью заменить неврологическое обследование, предоставляя объективные и воспроизводимые данные», - надеялись устроители конгресса. Летиция Леокани (Италия) считает, что способны. Например, носимые сенсоры (wearable sensors) позволяют объективно оценить качество походки и физическую активность у амбулаторных больных с рассеянным склерозом. В 2009 г. была опубликована заметка одного британского невролога с красноречивым заголовком «Я прекратил осматривать больных!». Тьяльф Цимссен (Германия) решительно возражает: этот невролог прекратил осматривать больных потому, что вышел на пенсию. Хотя цифровые технологии обеспечили потрясающие успехи в области здравоохранения, они всё еще не могут заменить традиционный неврологический осмотр. Многогранность неврологических расстройств требует всесторонней оценки с помощью традиционных методик.

Ограничения цифровых оценок связаны с неадекватной репрезентацией (фиксируются количественные данные, но не отражается качественная глубина, необходимая для всесторонней оценки) и вариабельностью ответов больных (индивидуальные особенности часто не замечаются цифровыми девайсами, и потому важны качественные оценки опытными клиницистами). Кроме того, ключевую роль в диагностике играют взаимоотношения врача и больного, основанные на эмпатии и взаимопонимании. Больные склонные делиться важной информацией с врачом, которому они доверяют, и   автоматизированные системы не могут его заменить. Клиницисты полагаются на интуицию и опыт, чтобы выявить мелкие неврологические признаки, в том числе изменения поведения, которые могут отсутствовать в цифровых данных. Также важно оценить психосоциальный контекст. Не менее важен учет этических аспектов: если полностью полагаться на цифровые технологии, то возникает риск деперсонализации помощи и снижения качества взаимоотношений врача и больного, что влияет на удовлетворенность больного и исходы лечения. Доступ к цифровым технологиям есть не у всех больных, что приводит к неравенству оказываемой им помощи. В заключение был процитирован известный невролог и писатель Оливер Сакс: «Неврологический осмотр – один из наиболее важных разделов медицины. Это мост между разумом и телом, субъективным и объективным, который позволяет врачу видеть дальше симптомов чтобы понять личность в целом».

Искусственный интеллект в нейрореабилитации

Является ли искусственный интеллект (ИИ) полезным инструментом для принятия решений при реабилитации после инсульта? Как известно, ИИ может собирать, объединять и обрабатывать огромные объемы данных. Можно ли также использовать инструменты ИИ для облегчения принятия решений в нейрореабилитации, например, для планирования и мониторинга терапевтических вмешательств. Это может повысить качество и скорость передачи информации и помочь преодолеть нехватку высококвалифицированного персонала, тем самым увеличивая доступность ресурсов. Однако существуют проблемы с безопасностью данных и доказательствами пользы ИИ для принятия целенаправленных решений.

Данный вопрос дебатировался президентом Всемирной федерации нейрореаблитации (WFNR) Фолькером Хёмбергом (Германия) и президентом Европейскаой федерации нейрореабилитации (EFNR) Дафином Мурешану (Румыния). Профессор Хёмберг отвечал утвердительно, оговорившись, что предпочитает термин «искусственное знание». Иерархия развития ИИ включает три ступени: 1) узкий ИИ (ограниченный конкретными заданиями); 2) общий ИИ (нацеленный на превышение человеческих способностей) и 3) сверхразумный ИИ (превосходящий все человеческие возможности). ИИ применяется для обработки больших массивов данных, обеспечения объёма знаний, дизайна новых лекарств и процедур, решения сложных математических вопросов (модели климата и экономические модели). Применительно к реабилитации после инсульта основанные на ИИ методики визуализации улучшают раннюю диагностику, определение зоны пенумбры и персонализированные вмешательства. Роботы, экзоскелеты, применение ИИ и технологий виртуальной и дополненной реальности (VR/AR) обеспечивают точные, адаптивные и иммерсивные методики реабилитации. Модели машинного обучения предсказывают исходы восстановления, а носимые устройства обеспечивают постоянный мониторинг и реабилитацию на дому.

 Для успешной интеграции ИИ в нейрореабилитацию важны этические аспекты, конфиденциальность данных и междисциплинарное сотрудничество. Именно этические и юридические вызовы ставил во главу угла профессор Мурешану. Кто будет отвечать, если решения ИИ приведут к неудачным исходам? Не приведёт ли внедрение ИИ к неравенству в оказании помощи? Не будет ли подозвано доверие между реабилитологом и больным? Опытные клиницисты интуитивно адаптируют процедуры невзирая на предлагаемые алгоритмы, учитывая невербальные знаки, эмоциональное состояние и мотивацию. Далее Марешану рассказывал о   трудностях применения VR в нейрореабилитации, но, как заметил Хёмберг, виртуальная реальность и ИИ – не синонимы. Анонимизация данных поможет решить проблему конфиденциальности.

В Национальной галере можно увидеть пейзажи пражского художника Антонина Славичека (1870-1910). В 1909 г. он перенёс инсульт, не смог больше рисовать, впал в депрессию и покончил жизнь самоубийством. Смогли бы спасти его сегодня?

Загадки апраксии и деменции

Основателем и бессменным президентом CONy является профессор Амос Корчин (Израиль), выступивший с пленарным докладом об апраксии, определяемой как неспособность выполнить выученное осмысленное движение. В качестве иллюстрации было показано видео человека, неспособного надеть рубашку. Где находится в мозгу одевание? Существует различные виды апраксии – одевания, речи, движения глаз, походки.  Апраксия, впервые  описанная Гуго Липманом (при инсульте в левой лобно-теменной области), довольно часто встречается.  Она может быть одно- и двухсторонней, постоянной или эпизодической, встречается фокальная дистония руки (дистония музыкантов) и губ (невозможность играть флейте или губной гармошке). По мнению Корчина, апраксия – это синдром разобщения разных этажей нервной системы. Сюда же относится синдром чужой руки. «Патофизиология апраксий неизвестна. Лечения синдромов разобщения не существует», - констатировал Корчин.

Леа Гринберг (Калифорния, США) посвятила пленарный доклад значению невропатологии в эпоху биомаркёров. Нейродегенеративные заболевания характеризуются потерей нейронов и синапсов, накоплением протеинов (тау, бета-амилоида, альфа-синуклеина и т.д.), селективной ранимостью (с поражением нейронов, астроглии и олигодендроглии), паттерном стереотипического распространения в мозгу и воспалительной реакцией. Паттерны распространения амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков различны. В Сан-Паулу (Бразилия) с 2003 г. существует биобанк, насчитывающий более 2 тыс. аутопсий.  Выяснилось, что биомаркёры амилоида и тау-белка хорошо коррелируют с патоморфологией  болезни Альцгеймера, но существуют «ножницы» между  патологоанатомическими изменениями и уровнем биомаркёров. Только в 60% случаев при наличиие амилоидных бляшек отмечается умеренная или тяжелая тау-паталогия. Гораздо чаще встречаются клубочки (тау)  без бляшек (амилоид), чем наоборот. В 20% случев несмотря на  характерные для болепзни Альцгеймера патологические изменения не наблюдалось когнитивных расстройств. Новым биомаркёром болезни Альцгеймера  является уменьшение  объема синего пятна  (locus coeruleus) при МРТ 3 Тесла.

От эпилептологии до нейроэтики

               На конгрессе было довольного много участников из республик бывшего СССР, особенно из Украины. Между прочим, там проводятся региональные конгрессы по противоречиям в неврологии (пятый состоится во Львове в ноябре). Одни из украинских коллег избегали общения и даже отказывались сидеть рядом, другие, наоборот, охотно делились впечатлениями. Дарина Хоптар, представившая стендовый доклад о питании больных рассеянным склерозом, учится на последнем курсе   Национального медицинского университета им. А.А.Богомольца в Киеве. Почти всё время приходилось обучаться онлайн (сначала ковид, потом война), но это не помешало ей заниматься наукой. Мечтает стать нейрохирургом. Кстати, обязательное распределение выпускников медвузов на три года, которое у нас обсуждается, на Украине уже введено.

Российских делегатов, как и в прошлом году, было только двое. Президент Международной противоэпилептической лиги (ILAE) член-корр. РАН Алла Гехт (Москва) на вопрос о тактике ведения больных, у которых продолжаются припадки после назначения первого противоэпилептического препарата (ПЭП), призывала добавлять (add-on) второй. Ей возражал  Андреас Шульце-Бонхаге (Германия). Доказывая преимущества замены препарата, он отметил, что монотерапия является стандартом раннего лечения эпилепсии, поскольку 1) более эффективна, нежели политерапия; 2) более понятна; 3) больные ей чаще привержены; 4) более безопасна и лучше переносится и 5) более дешева. Две трети аудитории с этой точкой зрения солидаризовались.

Интересным и поучительным было обсуждение случаев из практики, представленных Майклом Шперлингом (США). Также дебатировались другие вопросы эпилептологии. Есть ли преимущества у новейших противоэпилептических препаратов (ПЭП) (ценобамата и фенфлурамина)? Нужно ли мониторировать уровень препаратов в плазме у больных с эпилепсией? Следует ли выбирать для ГМС при лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсии мишени помимо переднего таламического ядра?  Нужно ли лечить эпилептические разряды на ЭЭГ при эпилептическом статусе, когда клинически припадки прекратились?

               К сожалению, существуют неврологические расстройства, которые невозможно вылечить или замедлить прогрессирование.  Должна ли паллиативная помощь обсуждаться с людьми на ранней стадии таких болезней?  Роберт Русина (Чехия) даёт утвердительный ответ.  Целями паллиативной помощи являются: 1) улучшение коммуникации; 2) максимальный комфорт и качество жизни и 3) выяснение индивидуальных предпочтений лечения и адаптация к ним существующих методов терапии. Например, больной может стремиться избежать боли (или остаться дома) любой ценой или же, наоборот, стремиться жить как можно дольше (несмотря на боль и госпитализацию). Больные с тяжелыми неврологическими заболеваниями часто считают невролога своим лечащим врачом. Необходимо помогать больным и их семьям вести хорошую жизнь от момента постановки диагноза до смерти и поддерживать разумную надежду у больного, одновременно заботясь о тех, кто за ним ухаживает. Вышеупомянутая Владимира Вулетич считает обсуждение паллиативной помощи на ранних стадиях (т.е. в момент постановки диагноза) нейродегенеративных заболеваний преждевременным. Скорость прогрессирования и прогноз разных болезней различны (например, при болезни Паркинсона срок жизни исчисляется десятилетиями, а при боковом амиотрофическом склерозе составляет несколько месяцев). Поэтому подход должен быть индивидуализированным. Специалист по паллиативной медицине подключается на более поздних стадиях болезни, и здесь важен командный подход.

***

В Национальной галерее в Праге развернута замечательная экспозиция «1939-2021: Конец черно-белой эпохи». Основные направления искусства   — официальное и неофициальное, абстрактное и образное, формальное и социально ангажированное «взаимно обусловливали существование друг друга, но почти никогда не существовали как черно-белые максимумы». Такой подход представляется созвучным идее форумов по противоречиям в неврологии. Следующий конгресс CONy состоится в марте 2026 г. в Кракове.

Болеслав Лихтерман, Прага-Москва

На снимках: слева направо: И.Ректорова, С.Фишер, М.Окунь; Т.Цимссен (слева) возражает Л.Леокани; А.Славичек (Вид Праги с Летны,1908, холст, темпера); выступает А.Корчин; А.Гехт спорит с А.Шульце-Бонхаге.