Препарат, достойный Нобелевской премии. Сенипрутуг – российское открытие, опередившее время

Канун нового года – все подводят итоги, завершают начатое, можно сказать, ставят точку на очередном этапе. Но не ставит её болезнь – мучительная и длящаяся годами. Лекарство от неё ждут как освобождение, и особенно в чудо верят именно накануне Нового года!

О непростом пути создания Сенипрутуга обозревателю «Медицинской газеты» Денису ГЛАЗКОВУ рассказала заместитель директора Института клинической медицины Пироговского университета, доктор медицинских наук, доцент Алеся Клименко. Она была одним из разработчиков этого препарата.

Это интервью для «МГ» – первое для профессионального издания от создателей этого лекарственного средства.

– Истрия создания. Назовём этот вопрос так. Каждое новое лекарство начинается с научной гипотезы. В случае с болезнью Бехтерева это была попытка по-новому взглянуть на роль иммунных клеток и найти способ воздействовать не на весь иммунитет сразу, а на его узкий, «патогенный» сегмент…

– Прежде чем начать говорить о препарате сенипрутуг, думаю важным, сделать акцент на том, что такое болезнь Бехтерева. Это заболевание на современном медицинском языке называется анкилозирующим спондилитом, которое протекает с поражением осевого скелета, с формированием анкилоза, то есть полной неподвижности позвоночника, чуть реже начинающееся с хронического реактивного артрита, ассоциированного с генетическим маркёром HLA B27. Это тяжёлое инвалидизирующее заболевание, наиболее часто встречается у мужчин, дебютирует преимущественно в возрасте 25-40 лет. Его распространённость в Европе составляет около 0,2%. Существует несколько этапов лечебной тактики – первый, это длительное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые в некоторых ситуациях могут быть не только снижающими воспаление и боль, но и рентгенологическое прогрессирование. Второй этап – это назначение биологических и таргетных синтетических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (БМПП). Назначение при анкилозирующем спондилите генноинженерных биологических препаратов (ГИБП) является на сегодняшний день уже классикой терапии данного заболевания. Но приходится констатировать, что даже при применении указанной терапии остаются пациенты с недостигнутым контролем заболевания, сохраняется и прогрессирование заболевания, что создаёт необходимость разработки новых направлений лечения анкилозирующего спондилита.

Патогенез аутоиммунных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит, связывают с формированием патологических клональных популяций T- или B-лимфоцитов. Данные клоны, экспрессирующие идентичные антиген-специфичные рецепторы (TCR или BCR), представляют собой результат клональной селекции и экспансии. Несмотря на их незначительную долю в общем пуле лимфоцитов периферической крови или инфильтрированных тканей, именно эти популяции являются основными эффекторами аутоиммунного повреждения. Этот процесс можно рассматривать как иммунологическую ошибку: система адаптивного иммунитета ошибочно распознаёт аутоантигены, формирует пул клеток памяти и персистирующий ответ, имитирующий защиту от патогена. Основная проблема – как вычислить патогенный клон лимфоцитов. Следовательно, перспективной стратегией лечения должна стать разработка метода их высокоточного детектирования и селективной элиминации.

Основа для создания препарата сенипрутуг была заложена в ходе более 15 лет фундаментальных исследований, проведённых научной группой под руководством академика РАН Сергея Лукьянова в РНИМУ им. Н.И.Пирогова и Инс-титута биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова. Учёные изучали репертуары Т-клеточных рецепторов у пациентов с болезнью Бехтерева (анкилозирующим спондилитом) и здоровых людей. В результате им удалось идентифицировать конкретный сегмент рецептора – TRBV9, который характерен для патологических Т-лимфоцитов, атакующих собственные ткани организма. Это открытие стало ключевой мишенью для терапии анкилозирующего спондилита. Для реализации идеи в инновационную разработку лекарства РНИМУ им. Н.И.Пирогова вступил в партнёрство с российской биотехнологической компанией BIOCAD. Учёные предоставили патентованную идею, подтверждённые данные о мишени (TRBV9) и научное обоснование подхода. Специалисты BIOCAD на основе данных провели высокотехнологичную работу по созданию моноклонального антитела, которое могло бы точно связываться с мишенью TRBV9.

– В чём принципиальное отличие нового препарата от уже существующих биологических средств – например, ингибиторов ФНО или ИЛ-17?

– Главное отличие препарата Трибувиа (Сенипрутуг) от ГИБП – это принципиально различающиеся подходы в воздействии на патогенез заболевания. Классические ГИБП (например, ингибиторы ФНО-, интерлейкина-17) нацелены на цитокины, сигнальные белки воспаления, которые в избытке вырабатываются в организме при иммуновоспалительном процессе. Они блокируют эти белки, эффективно подавляя воспаление, что приводит к уменьшению боли, скованности и других симптомов. Однако ГИБП не устраняют первопричину заболевания. «Трибувиа» (сенипрутуг) действует иначе. Его цель – это не цитокины, а сами патогенные T-лимфоциты. Препарат избирательно находит и уничтожает небольшой клон клеток (около 2-4%), несущих специфический маркёр TRBV9. Таким образом, Трибувиа может воздействовать на причину патологического процесса, удаляя «ошибочные» иммунные клетки.

Препарат «Трибувиа» (сенипрутуг) является рекомбинантным моноклональным антителом класса IgG1 с полностью человеческим константным доменом и гуманизированными лёгкими и тяжёлыми цепями вариабельного домена, а мишенью является участок рецептора цитотоксических T-лимфоцитов – сегмент TRBV9.

Таким образом, при аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите) TRBV9+ Т-лимфоциты накапливаются в очаге воспаления, а сенипрутуг связывается с сегментом TRBV9 Т-лимфоцитов, вызывая их деплецию, снижение воспаления и контроль активности заболевания. Важно подчеркнуть, что сенипрутуг не влияет на другие разновидности Т- и В-лимфоцитов, а значит не вызывает иммуносупрессию.

– Сколько времени прошло от первых лабораторных опытов до регистрации препарата в России, и какие ключевые научные открытия позволили сделать этот путь возможным?

– Процесс поиска мишени и многочисленные лабораторные научные изыскания растянулись на много лет. Однако пониманием того, какой должен быть механизм действия препарата и какими характеристиками должна обладать молекула, процесс значительно ускорился. Тем более что на сегодняшний день технологические возможности и наукоёмкость российских компаний не уступают зарубежным. К разработке препарата подключилась биотехнологическая компания АО «БИОКАД», в лабораториях которой и были получены моноклональные антитела, являющиеся основой сенипрутуга. В отношении препарата был реализован процесс условной регистрации для повышения его доступности. При этом клинические исследования активно продолжаются с накоплением доказательной базы по эффективности и безопасности.

– Как были устроены клинические испытания: сколько пациентов приняли участие, какие критерии использовались (например, BASDAI, ASAS-индексы, МРТ-оценка воспаления)? Расскажите о результатах исследования: у скольких пациентов отмечалось улучшение, через какое время появлялся эффект?

– В отношении препарата сенипрутуг реализуются все необходимые этапы клинических исследований (КИ), включая первую фазу на здоровых добровольцах, а также КИ второй и третьей фаз с участием пациентов с аксиальным спондилоартритом.

Так, в рамках КИ первой фазы здоровые добровольцы европейской и азиатской популяции получали введение возрастающих доз сенипрутуга. На этом этапе получены данные по фармакокинетике, фармакодинамике препарата, а также продемонстрирован благоприятный профиль безопасности.

Для реализации протоколов второй и третьей фазы выбираются клинические центры, обладающие достаточно высоким уровнем экспертизы и опытом лечения изучаемой патологии. Все процедуры КИ проходят в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и требованиями надлежащей клинической практики (GCP, Good Clinical Practice) и «Правилами надлежащей клинической практики», утверждёнными приказом Министерства здравоохранения РФ
№ 200н от 01.04.2016. Обеспечивается двойной слепой дизайн исследования, когда ни врач-исследователь, ни пациент не знают, какую терапию получает участник, что даёт возможность независимой и беспристрастной оценки эффекта препарата. Участники исследования проходят процедуру рандомизации, то есть случайным образом распределяются на группы и получают соответствующую дозу исследуемого препарата.

В исследования препарата сенипрутуг включались пациенты с активным HLA-B*27-ассоциированным аксиальным спондилоартритом, имеющие неэффективность предшествующей терапии. Первичной конечной точкой эффективности обозначается, например, доля пациентов в каждой группе, которые достигли на 24-й неделе терапии 40%-го улучшения по шкале ASAS40. В качестве ключевых вторичных конечных точек эффективности оцениваются доли пациентов, достигших ASAS20 и ASAS40, улучшения по 5 из 6 критериев ASAS (ASAS5/6), частичной ремиссии по ASAS, клинически значимого и значительного улучшения ASDAS-СРБ. Проводится анализ динамики статуса активности заболевания по ASDAS-СРБ, индексов BASDAI, BASMI и BASFI, анализ динамики лабораторных маркёров воспаления (СРБ и скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Для оценки состояния позвоночника, выявления зон активного спондилита проводился анализ МРТ-изображений крестцово-подвздошных суставов (КПС) и позвоночника с расчётом индекса SPARCC, который выполнялся тремя независимыми заслеплёнными экспертами.
В любом клиническом исследовании значимыми аспектами обозначены: оценка безопасности терапии по частоте и профилю развившихся нежелательных явлений и реакций; оценка иммуногенности на основании определения связывающих и нейтрализующих антител к исследуемому препарату; а также изучение фармакодинамики, в рамках которого определялось относительное количество Т-лимфоцитов в периферической крови, несущих ген TRBV9 (TRBV9+ Т-лимфоцитов).

Во второй фазе КИ принимали участие пациенты с рентгенологическим аксиальным спондилоартритом (или анкилозирующим спондилитом), имеющие неэффективность НПВП и не получавшие ранее генно-инженерные и таргетные синтетические препараты. Целью исследования явилась оценка клинической эффективности, безопасности и иммуногенности, а также анализа фармакокинетики и фармакодинамики препарата сенипрутуг в дозах 5 и 7 мг/кг массы тела. Анализ первичной конечной точки исследования, а именно доли пациентов, достигших 40%-го улучшения на 24 неделе терапии, продемонстрировал преимущества препарата сенипрутуг над плацебо. Так, данный показатель достигнут у 51,4% и 40,8% пациентов в группах сенипрутуга 5 мг/кг и 7 мг/кг соответственно по сравнению с 24% пациентов в группе плацебо со статистически достоверными различиями при обоих сравнениях.

На текущий момент в рамках КИ II фазы (ELEFTA) мы располагаем результатами применения препарата в течение 60 недель, которые показали быстрое (уже на 1-й неделе терапии) и выраженное снижение активности заболевания и проявлений системного воспаления с длительным сохранением достигнутого эффекта. На протяжении 60 недель терапии сенипрутугом в дозе 7 мг/кг: в 5,5 раз (с 65 до 12%) сократилась доля пациентов с очень высокой активностью, а доля пациентов с низкой активностью и неактивным заболеванием составила более 40%, начиная с 24-й недели.

Оценка динамики изменений на МРТ крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника проводилась с помощью индекса SPARCC. В группах пациентов, получивших терапию сенипрутугом, уже к 24-й неделе выявлено выраженное и статистически значимое по сравнению с плацебо снижение индекса SPARCC. Оценка замедления рентгенологического прогрессирования заболевания на фоне терапии будет проведена позднее, при получении долгосрочных данных на протяжении не менее, чем 2 лет терапии.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении сенипрутуга были инфузионные реакции. Они обусловлены механизмом действия препарата, заключающимся в устранении аутореактивных Т-клеток. Инфузионные реакции развивались преимущественно во время первого введения препарата и в большинстве случаев были лёгкими или умеренной степени тяжести. На текущий момент врачи научились успешно контролировать данный нежелательный эффект терапии. Частота инфекций, представленных преимущественно острыми респираторными заболеваниями, была низкой. Это крайне важный момент, так как проблемой применения генно-инженерной терапии является повышение риска инфекционных осложнений ввиду развивающейся иммуносупрессии. Сенипрутуг обеспечивает устранение очень малого количества Т-лимфоцитов, при этом защитные функции иммунной системы остаются сохранными. Это мы и наблюдаем в виде благоприятного профиля инфекционной безопасности.

Доказано, что эффективность препарата существенно не зависит от наличия и количества коморбидных состояний, что тоже крайне актуально в ведении пациентов с аксиальным спондилоартритом.

На текущий момент исследование второй фазы продолжается, и в
2026 г. мы будем иметь данные по эффективности и безопасности долгосрочной терапии сенипрутугом.

В настоящее время программа клинической разработки препарата продолжается, проводится клиническое исследование третьей фазы (LEVENTA) с целью продолжения изучения показателей эффективности, безопасности, иммуногенности, фармакокинетики, фармакодинамики фиксированной дозы препарата. В третьей фазе КИ принимают участие пациенты как с рентгенологической, так и нерентгенологической формами аксиального спондилоартрита, имевшие неэффективность как НПВП, так и генно-инженерных биологических и таргетных синтетических препаратов.

Таким образом, препарат продемонстрировал выраженную клиническую эффективность у пациентов с активным рентгенологическим спондилоартритом, благоприятный профиль безопасности, а также низкую иммуногенность с надёжным удержанием и нарастанием эффекта. Промежуточные результаты клинического исследования доказывают, что таргетное воздействие на аутореактивные Т-клетки представляется перспективным подходом в терапии аксиального спондилита. Для других аутоиммунных заболеваний также изучается характеристика патогенных клонов Т-лимфоцитов, что открывает новые возможности лечения заболеваний, ассоциированных с HLA-B*27.

С учётом особенностей механизма действия, направленного на основу иммунопатогенеза аксиального спондилоартрита, наиболее целесообразным представляется назначение препарата уже на ранних стадиях заболевания.

– Когда и где препарат станет доступен пациентам? Уже есть федеральные центры, которые начали его использование?

– Сенипрутуг зарегистрирован Минздравом России в апреле 2024 г., а уже в июне того же года компания BIOCAD сообщила о выпуске первой партии препарата в гражданский оборот. За это время терапию препаратом получили жители различных регионов страны, включая Москву, Санкт-Петербург, Адыгею, Пермский край, Удмуртскую и Чувашскую Республики, Аланию, Марий Эл, Пензенскую, Калининградскую области и другие регионы. Доступность препарата продолжает расширяться. За консультацией по вопросам назначения сенипрутуга пациенты могут обращаться в федеральные медицинские центры Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска и других городов.

– Как удалось наладить производство препарата?

– Выпуск препарата осуществляется на производственной площадке BIOCAD в Санкт-Петербурге. Это современное и высокотехнологичное производство. Важно сказать, что с момента своего основания компания развивается в соответствии со стратегией полного цикла разработки и выпуска препаратов. Технологическая и научно-исследовательская база BIOCAD позволяет осуществлять разработку и производство лекарственных средств любой степени сложности.

– Планируется ли регистрация препарата за рубежом?

– В настоящее время компания BIOCAD сосредоточена на обеспечении инновационной терапией российских пациентов с аксиальным спондилоартритом.

*   *   *

Появление сенипрутуга – это больше, чем регистрация препарата. Это принципиально новый шаг в лечении аутоиммунных заболеваний, подтверждающий, что российская наука способна создавать прорывные решения мирового уровня, прокладывая собственную тропу к научным достижениям и практическим реализациям к цели излечения от ранее неизлечимых заболеваний. Открытие, достойное самых высоких наград, теперь работает в российских медицинских центрах, принося реальное облегчение и надежду на возвращение к нормальной жизни тысячам пациентов. И это – самая убедительная оценка любого научного поиска.