Фотодинамическая терапия может помочь в борьбе с устойчивостью бактерий  к антибиотикам

В связи с ускоренным ростом устойчивости к противомикробным препаратам и ограниченным объемом разрабатываемых антибиотиков, исследование in vitro показало, что антимикробная фотодинамическая терапия (ФДТ) может повысить активность существующих антибиотиков против Klebsiella pneumoniae, основной причины внутрибольничных инфекций в больницах по всему миру, особенно в случаях внутрибольничной пневмонии или пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких. Этот метод сочетает в себе три компонента: фотосенсибилизирующий краситель, свет определенной длины волны и кислород. При активации светом краситель генерирует активные формы кислорода, которые повреждают важные компоненты бактерий.

В исследовании, опубликованном в журнале Antibiotics, ученые оценили, может ли сочетание широко назначаемых антибиотиков с ФДТ восстановить или усилить антибактериальную эффективность. В нескольких экспериментальных условиях эта комбинация позволила добиться полного уничтожения Klebsiella pneumoniae, чего не наблюдалось при применении одних только антибиотиков в сопоставимых дозах.

Вандерлей Сальвадор Багнато, один из авторов исследования, которое было проведено учеными из Университета Сан-Паулу, Бразилия, в сотрудничестве с Техасским университетом, заявил, что свет  ослабляет бактерии и позволяет антибиотику лучше выполнять свою работу.

В исследовании сравнивали метиленовый синий и фотодитазин, активируемые устройством на основе красного светодиода (LED). Антибиотики вводились в постепенно снижающихся концентрациях, либо по отдельности, либо в сочетании с ФДТ. При сочетании метиленового синего со светом бактерии K. pneumoniae становились значительно более восприимчивыми к антибиотикам, при этом снижение количества бактерий достигало шести порядков по сравнению с применением одних только антибиотиков.

Помимо прямого бактерицидного действия, ФДТ, по-видимому, также выступает в качестве фактора, повышающего чувствительность. Нарушение целостности внешней мембраны этих грамотрицательных бактерий может облегчить проникновение антибиотиков и нарушить классические механизмы резистентности, включая эффлюксные насосы и изменения молекулярных мишеней.

ФДТ давно изучается как противомикробная стратегия, хотя её часто рассматривают скорее как альтернативу, чем как дополнение к антибиотикам. Экспериментальные данные показывают, что этот метод может инактивировать грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы, вирусы и простейшие без развития резистентности, поскольку он вызывает одновременное окислительное повреждение множества клеточных мишеней. Однако большинство этих исследований оценивали метод изолированно в контролируемых экспериментальных условиях, что ограничивает его применение в клинической практике.

В обзоре 2024 года ФДТ была определена как перспективный подход к лечению штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, однако была отмечена неоднородность дизайна исследований и ограниченность данных о комбинированной терапии. В настоящем исследовании систематически оценивалась ФДТ как средство повышения чувствительности бактерий к антибиотикам, демонстрируя усиление активности ципрофлоксацина, гентамицина и цефтриаксона при использовании в сочетании со светом и метиленовым синим.

У грамотрицательных бактерий, таких как Klebsiella, богатая липополисахаридами наружная мембрана служит физическим барьером, ограничивающим проникновение многих противомикробных препаратов. Окислительное повреждение, вызванное фотодинамической терапией, может нарушить этот барьер, увеличить проницаемость мембраны и облегчить внутриклеточное проникновение антибиотиков, воздействующих на внутренние структуры.

Степень синергии варьировалась в зависимости от фотосенсибилизатора и класса используемых антибиотиков. В предыдущих исследованиях сообщалось о синергическом эффекте фотодинамической терапии с использованием метиленового синего и аминогликозидов, таких как гентамицин, против золотистого стафилококка и аэрогенной пневмонии . Эти исследования показывают, что окислительное повреждение мембраны усиливает действие антибиотиков, воздействующих на синтез белка, облегчая их доступ к бактериальным рибосомам.

Опубликованные данные о фторхинолонах, таких как ципрофлоксацин, противоречивы. Последовательность применения — фотодинамическая терапия до или после антибиотика — может существенно изменить результат, приводя к различиям в снижении бактериальной нагрузки на 4-6 порядков, как описано в других отчетах. Демонстрируя устойчивый синергизм при одновременном применении, данное исследование предполагает, что дизайн терапии может быть столь же важен, как и выбор антибиотиков.

В совокупности эти результаты дают более ясное представление о ранее разрозненных данных. Фотодинамическая терапия не заменяет антибиотикотерапию. Вместо этого она изменяет условия функционирования бактерий, ослабляет их защиту и повышает эффективность лекарственных препаратов. Этот сдвиг в перспективе помогает объяснить, почему эта стратегия привлекает внимание в то время, когда прогресс в разработке новых классов антибиотиков замедлился.

Авторы подчеркнули, что полученные результаты ограничены экспериментами in vitro с использованием стандартных лабораторных штаммов. Эффективность в экспериментах на животных или при инфекциях у человека остается неизвестной, особенно при глубоких инфекциях, где проникновение света может быть ограничено.

Сохраняются проблемы стандартизации, включая оптимальную дозу света, выбор фотосенсибилизатора, время применения и сочетание антибиотиков. Взаимодействие между этими переменными, вероятно, будет зависеть от конкретного патогена и места его локализации.

Исследователи предположили, что эта стратегия может быть наиболее применима к локализованным инфекциям, доступным для облучения, таким как хронические раны, язвы, инфекции, связанные с медицинскими устройствами, и некоторые респираторные заболевания. Поскольку метиленовый синий и светодиодные устройства уже используются в клинической практике, барьер для их внедрения может быть ниже, чем барьер, связанный с разработкой новых противомикробных препаратов.

«Это разумный способ перепрофилировать безопасные и хорошо известные технологии для решения одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения», — заключил Багнато.

Игорь НАУМОВ
По материалам Medscape