Новый опиоидный препарат обеспечивает эффективное обезболивание без классических побочных эффектов

Американские сследователи обнаружили новый синтетический опиоид, который обеспечивал мощное обезболивание в доклинических моделях без многих опасных побочных эффектов, ограничивающих применение существующих опиоидных препаратов.

Соединение N-дезэтилфторнитразен (DFNZ) вызывало сильное обезболивание у грызунов, не приводя к угнетению дыхания, развитию толерантности или другим признакам потенциальной зависимости, сообщили исследователи во главе с доктором  Майклом Майкелидесом из Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA).

«Опиоидные обезболивающие препараты необходимы в медицинских целях, но могут приводить к зависимости и передозировке. Разработка высокоэффективного обезболивающего препарата без этих недостатков имела бы огромные преимущества для общественного здравоохранения», — заявила директор NIDA Нора Д. Волков.

Исследователи обнаружили DFNZ, повторно изучив класс синтетических опиоидов, известных как нитазены, которые были первоначально разработаны в 1950-х годах, но от их использования отказались из-за чрезмерной эффективности и риска передозировки.  «Наша цель заключалась в изучении профиля, или фармакологии, этих препаратов. Мы хотели снизить их эффективность и создать потенциальное терапевтическое средство. Результаты превзошли наши ожидания», — говорится в заявлении Майкелидеса. 

Обнаруженное ими соединение, DFNZ, воздействует на μ-опиоидный рецептор — ту же мишень, что и морфин и фентанил . Однако DFNZ является новым агонистом μ-опиоидного рецептора, поскольку демонстрирует «сверхмаксимальную внутреннюю эффективность и уникальный фармакологический профиль, обеспечивающий эффективную анальгезию у грызунов с минимальными побочными эффектами»,  пояснили исследователи. 

Как они заявили, DFNZ продемонстрировал «неожиданно высокий» профиль безопасности для суперагониста μ-опиоидного рецептора нитазена. У грызунов DFNZ обеспечивал выраженный анальгетический эффект как при острых, так и при воспалительных болевых синдромах, обладая при этом значительно улучшенным профилем безопасности по сравнению с традиционными опиоидами. 

Данное соединение не вызывало значительного угнетения дыхания в анальгетических дозах и не приводило к гипоксии головного мозга. Повторные дозы DFNZ не вызывали измеримой толерантности, лекарственной зависимости или значимых симптомов абстиненции. Среди 14 классических симптомов опиоидной абстиненции исследователи наблюдали раздражительность только у крыс, получавших DFNZ. 

Механистический анализ показал, что DFNZ вызывал меньшее и более медленное увеличение дофаминовой сигнализации в областях мозга, связанных с системой вознаграждения, и не вызывал быстрых «фазовых» всплесков дофамина, характерных для обучения, связанного с зависимостью.

"DFNZ обладает беспрецедентными фармакологическими свойствами для опиоида,  Это мощный и высокоэффективный анальгетик, но в некоторых случаях он напоминает частичные агонисты — препараты, которые активируют рецептор с низкой эффективностью, что, по мнению ученых, необходимо для безопасности. Его способность применяться в терапевтических дозах без угнетения дыхания очень важна», — добавил Майкелидес. 

Эти результаты «бросают вызов» распространенному мнению о том, что высокоэффективные агонисты μ-опиоидных рецепторов непригодны для разработки в качестве безопасных анальгетиков.  «DFNZ, а возможно, и другие нитазены со схожим профилем безопасности, заслуживают дальнейшего изучения в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения боли», — написали исследователи.

DFNZ может найти применение не только в лечении боли, но и в лечении расстройств, связанных с употреблением опиоидов, учитывая его доказанную способность снижать самопроизвольное употребление героина в экспериментах на животных. DFNZ может обеспечить терапевтические преимущества, сопоставимые с преимуществами полного агониста [мю-опиоидного рецептора] метадона , но без связанного с этим риска угнетения дыхания», — отметили исследователи.

В целях подготовки заявки на получение разрешения регулирующих органов на проведение исследований DFNZ на людях планируются дополнительные доклинические исследования. 

Игорь НАУМОВ
По материалам Nature