В Китае разработали цифровой двойник стареющих органов

Старение — сложный процесс, и точное измерение того, как стареет человеческий организм, долгое время оставалось сложной задачей. Два человека одного и того же хронологического возраста могут иметь совершенно разные траектории развития здоровья. Ученые также пытались выйти за рамки выявления маркеров старения и точно определить, что именно вызывает само старение. Исследователи из китайского Консорциума по изучению биомаркеров старения (ABC) разработали вычислительную модель — «Цифровой двойник старения» — для изучения старения на индивидуальном уровне с целью прогнозирования биологического возраста и отслеживания различных темпов старения отдельных органов.

Исследование, проведенное учеными из Китайского национального центра биоинформатики (Китайская академия наук), больницы Сюаньву Столичного медицинского университета и семи других учреждений, знаменует собой крупный прорыв, поскольку позволяет перейти от простого описания старения к его систематической количественной оценке, что потенциально открывает путь для будущих мер вмешательства. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cell.

Команда исследователей набрала 2019 здоровых человек в возрасте от 18 до 91 года из китайских городов, включая Пекин, Цюйчжоу, Нинбо и Наньчан, для создания стандартизированной многоцентровой когорты под названием mCAS (многоцентровая стандартизированная модель старения в Китае). Исследователи собрали данные по 240 параметрам для каждого участника, используя клинические тесты, оценку когнитивных и двигательных функций, визуализацию головного мозга и сетчатки, анализ походки и несколько уровней молекулярных данных, включая метилирование ДНК, транскрипты РНК, белки, метаболиты и микробиом кишечника. Этот набор данных, содержащий более миллиарда высококачественных точек данных, служит основой для трехуровневой системы «часов» для измерения процесса старения.

Первый уровень — это базовые часы, которые интегрируют 240 физиологических показателей для отражения общего функционального снижения. Второй и наиболее мощный уровень — это мультимодальные часы. Они интегрируют несколько слоев молекулярных данных («омиксные» слои) посредством процесса глубокого обучения, который использует «механизмы внимания», отдающие приоритет наиболее информативным данным, для количественной оценки вклада различных типов данных. Эти мультимодальные часы предсказывают хронологический возраст со средней абсолютной ошибкой всего 3,87 года, превосходя все часы, основанные на отдельных омиксных данных. Третий уровень включает в себя органоспецифические часы для головного мозга, печени, легких, мышц, кровеносных сосудов и кожи, каждый из которых основан на клинических маркерах, белках плазмы и характеристиках изображений.

Одним из наиболее поразительных результатов является асинхронное старение органов. Например, печень достигает критической точки перегиба старения примерно в 40 лет, в то время как старение мозга ускоряется примерно в 50 лет. Анализ также выявил две основные нелинейные волны возрастных изменений: одна происходит в возрасте от 40 до 50 лет, а другая — от 60 до 70 лет.

В поисках причин этих связанных со старением изменений исследователи проанализировали протеомику плазмы, изучили окрашенные образцы ткани печени от доноров и провели эксперименты с использованием культур человеческих клеток и животных моделей. Они выявили возрастное накопление факторов свертывания крови, продуцируемых печенью, — в частности, F13B, а также F9 и F10, — как непосредственный фактор сосудистого и системного старения.

Например, при воздействии этих факторов на эндотелиальные клетки аорты человека наблюдались явные признаки старения: повышение маркеров старения, нарушение формирования сосудистых трубок (показатель состояния кровеносных сосудов) и усиление воспаления. Аналогичным образом, инъекция F13B мышам ускоряла старение в различных тканях, включая печень, сердце, аорту и почки, сопровождаясь инфильтрацией иммунных клеток и воспалительными сигналами. Эти результаты показывают, что факторы свертывания крови являются не просто пассивными биомаркерами, а действенными факторами старения.

Чтобы сделать подход, основанный на «часах старения», клинически применимым, исследователи разработали упрощенные «прокси-часы», используя всего 100–108 белков плазмы. Эти основанные на белках прокси-часы точно соответствуют прогнозам гораздо более сложных «часов основных функций организма» и «часов органов», что позволяет предположить, что относительно простой анализ крови однажды сможет обеспечить комплексную оценку старения.

Исследование также выявило факторы образа жизни, влияющие на биологическое старение. Более высокое потребление фруктов, регулярный режим сна и умеренные прогулки были связаны с замедлением старения. Напротив, курение, недостаток сна и частое питание были связаны с ускоренным старением.

Данное исследование знаменует собой первое подтверждение концепции проекта X-Age, крупной национальной инициативы, возглавляемой Консорциумом по биомаркерам старения, направленной на создание комплексной системы биологических часов старения для населения Китая. Хотя существующая модель «часов старения» основана на данных поперечного сечения, она постоянно совершенствуется с использованием данных продольного наблюдения и более крупных, разнообразных популяций. Будущие обновления также позволят разработать более экономичные и чувствительные методы обнаружения.

Несмотря на ограничения, связанные с использованием данных поперечного сечения, это исследование имеет далеко идущие последствия для исследований старения в целом. Концепция цифрового двойника старения представляет собой фундаментальный сдвиг в науке о старении — от описания к прогнозированию и от выявления корреляций к определению факторов, влияющих на этот процесс.

Теперь у исследователей есть стандартизированная, поддающаяся количественной оценке и интерпретации система, которая позволяет определить, как быстро стареет человек, какие органы стареют быстрее всего и где вмешательства могут быть наиболее эффективными.

Игорь НАУМОВ