В Сеченовском Университете нашли четыре признака старения сердца

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смертности в мире — ежегодно они уносят 19,8 миллиона жизней. Ученые Сеченовского Университета впервые детально описали, как именно меняется миокард с возрастом, и выделили четыре ключевых признака клеточного старения сердца. Это открытие может изменить подход к диагностике и лечению сердечных заболеваний, а в будущем поможет предотвращать фатальные изменения в самой важной мышце человека.

Исследование провели коллектив Института клинической морфологии и цифровой патологии Сеченовского Университета профессор Евгения Коган, ассистент Анна Акулова, иммуногистохимик Николай Жарков и студентка Анна Киракосьянц совместно с клиницистами профессором кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики Абрамом Сыркиным и профессором кафедры факультетской терапии Ольгой Благовой, а также коллегами из НИИ морфологии человека им. академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского и Ереванского государственного медицинского университета. Работа завоевала первое место на Всероссийском конкурсе молодых ученых и специалистов в области патологической анатомии имени М.М. Руднева.

Старение организма начинается со старения клеток и понимание этих механизмов влияет на все: диагностику, лечение и профилактику возрастных заболеваний, сказала профессор Евгения Коган, академик РАЕН, директор Референс-центра по патологической анатомии Сеченовского Университета.

«Мы начали изучать механизмы клеточного старения с исследования миокарда сердца, так как именно сердечно-сосудистые заболевания лидируют по смертности в мире, и их профилактика – одно из ключевых направлений здравоохранения”, – отметила профессор.

Ученые изучили состояние клеток сердца у пациентов с хроническим миокардитом — воспалением сердечной мышцы. В исследовании приняли участие пациенты Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова Сеченовского Университета. Их разделили на четыре группы: пожилых (старше 60 лет) и молодых (до 59 лет), с перенесенным COVID‑19 и без. У всех взяли эндомиокардиальную биопсию —  маленький кусочек ткани, в котором можно изучить изменения на уровне клеток.

Исследователи выявили четыре маркера, указывающие на биологическое старение сердца.

Первый – это клеточный «мусор». В кардиомиоцитах – клетках, из которых состоит сердечная мышца, качающая кровь, – с возрастом накапливается липофусцин, который еще называют «пигментом старения». Это желто-бурые гранулы из окисленных жиров и белков – побочный продукт жизнедеятельности клеток.  Накопленные клеточные отходы мешают мышце нормально сокращаться и перегонять кровь. В среднем, у пожилых пациентов обнаружили в три раза больше липофусцина, чем у молодых.

Второй признак старения – это амитосенсцентные клетки, которые перестают делиться, но не умирают. «Из-за накопившихся в течение жизни генетических поломок особенно активно начинает работать ген p16, который кодирует одноименный белок. В норме p16 тормозит бесконтрольное деление клеток, подавляет опухолевые процессы, регулирует клеточный цикл, но с возрастом таких клеток образуется все больше. Они начинают вырабатывать токсические вещества (Senescence-Associated Secretory Phenotype), а молодым клеткам не позволяют регенерировать. Возникает порочный круг – старые клетки уже не справляются с нагрузкой, а молодым дорогу не дают», – пояснила ассистент Института клинической морфологии и цифровой патологии Анна Акулова.

У пожилых пациентов экспрессия, то есть выработка p16 была значительно выше, особенно много таких клеток было у тех, кто переболел COVID‑19.

Третьим признаком клеточного старения стало уменьшение количества капилляров – мелких сосудов, по которым к клеткам поступают кислород и питание. У молодых пациентов их было больше. Причем, особенно большое количество капилляров обнаружили, как ни странно, у пациентов, переболевших COVID‑19.  Ученые объясняют это компенсаторно-приспособительной реакцией – при атаке вируса организм старался увеличить площадь питания сердца, но у пожилых этот механизм уже не работал.

И четвертый маркер – само воспаление у пожилых выглядело иначе, чем у молодых. У молодых пациентов с миокардитом в ткани сердца было в два раза больше Т-лимфоцитов — клеток иммунитета, которые атакуют возбудителя. У пожилых иммунный ответ был вялым, но воспаление при этом не проходило — оно становилось хроническим, низкоинтенсивным. Такое воспаление не дает сердцу восстанавливаться и постепенно разрушает его.

Отдельное внимание ученые уделили пациентам, переболевшим COVID‑19.  И у пожилых, и у молодых пациентов с постковидным миокардитом уровень апоптоза — программируемой гибели клеток — был повышен по сравнению с теми, кто не болел COVID‑19. Вирус заставляет клетки гибнуть быстрее, чем они успевают восстанавливаться, пришли к выводу ученые. Кроме того, у всех пациентов с COVID‑19 в сердце находили васкулит — воспаление мелких сосудов, чего не было у не переболевших коронавирусом.

Новые данные могут помочь подбирать пациентам персонализированное лечение, рассчитывают врачи.

“Если мы не будем учитывать возрастные изменения – а у пожилых людей процесс менее активен, характеризуется воспалением без некроза, то есть процесс пограничный, вялотекущий, – мы рискуем либо не назначить лечение, когда оно нужно, либо назначить агрессивную терапию там, где она только навредит», — пояснила профессор Коган.

Ученые предложили включить в диагностический алгоритм для пожилых пациентов новые маркеры, которые будут показывать уровень клеточного старения, состояния капилляров и гибели клеток. Исследователи считают, что новые данные помогут обнаружить опасные изменения и у молодых людей: из-за растущего числа случаев ожирения и сахарного диабета все чаще встречается феномен старения сердца – биологический возраст органа может быть больше, чем число прожитых его владельцем лет. 

Новый подход к диагностике позволит подбирать лечение в зависимости от того, какой именно механизм старения преобладает у конкретного пациента. Например, терапия может быть направлена на улучшение микроциркуляции крови.

Исследование Сеченовского Университета открывает дорогу и к принципиально новым терапевтическим подходам, воздействующим на сами механизмы старения. Например, сейчас в Сеченовском Университете изучают возможность частично обратить возрастные изменения клеток с помощью мРНК – она будет запускать программу контролируемого деления клеток, чтобы повысить их функциональное состояние и регенеративный потенциал.

Кроме того, во всем мире разрабатывают сенолитики — препараты, которые выборочно уничтожают стареющие клетки. Другой перспективный путь — экзосомы. Это микроскопические пузырьки, куда клетки «упаковывают» белки, липиды и другие вещества, чтобы обмениваться сигналами с другими клетками. Ученые исследуют способность экзосом определенных клеток «омолаживать» стареющие ткани, снижать воспаление, запускать восстановление поврежденных тканей.

Исследование продолжается. Ученые планируют расширить выборку пациентов, изучить роль эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих сосуды), фибробластов (клеток соединительной ткани) и макрофагов (клеток иммунитета) в старении миокарда, сравнить изменения в сердце с изменениями в других органах и изучить экзосомальную активность в стареющем миокарде, чтобы понять, можно ли использовать экзосомы для терапии.

Кроме того, исследователи не собираются останавливаться только на сердце. Процессы, которые ученые обнаружили в миокарде, происходят и в других органах – в коже,  почках, печени, отметила Евгения Коган: «Мы как патологоанатомы понимаем, что механизмы старения клеток универсальны в разных органах. Конечно, у каждого есть свои особенности. Но если мы научимся работать со старением сердца, эти знания можно будет применить и к другим органам».

У пациентов с различными заболеваниями миокарда (не только с миокардитом, но и с невоспалительными болезнями) поиск непосредственных механизмов повреждения кардиомиоцитов — это ключ к разработке новых лечебных подходов, отметила профессор кафедры факультетской терапии Ольга Благова: «Хроническое («вялотекущее») воспаление является одним из таких механизмов у пожилых, что создает основу для применения различных противовоспалительных препаратов. В качестве положительного примера можно привести применение канакимумаба (возможно, и колхицина) с целью замедления прогрессирования атеросклероза. Однако влияние этих препаратов на состояние собственно миокарда человека до сих пор практически не изучалось».

Второй путь замедления старения миокарда, который открывает исследование, — активация процессов регенерации, как у пожилых, так  и у более молодых пациентов. Ключевой мишенью воздействия может стать ген р16, экспрессия которого влияет на активность репаративных процессов, добавила профессор: «В целом исследование позволяет рассматривать старение кардиомиоцитов как динамичный процесс, подверженный как эпигенетическим воздействиям (таким как например коронавирусная инфекция), так и терапевтическому вмешательству. Латентное воспаление является одной из ключевых мишеней воздействия в «стареющем сердце».

Задача максимум на будущее – научиться убирать стареющие клетки или "перепрограммировать" их, чтобы предотвращать старение органов.

Исследование провели по программе развития Сеченовского Университета при поддержке программы “Приоритет 2030” (нацпроект “Молодежь и дети”).