Ученые расшифровали, как Т-клетки распознают рак

Каждое взаимодействие Т-клетки с потенциальной мишенью — особенно когда этой мишенью является развивающаяся опухоль — начинается с быстрой серии молекулярных решений. В течение нескольких секунд иммунная клетка должна определить, начинать ли атаку или отступить. Т-клетки настолько мощны и потенциально разрушительны, что неправильная оценка ситуации может привести к серьезному повреждению тканей. Однако раковые клетки обладают целым арсеналом уловок, позволяющих им обезоружить этих могущественных воинов иммунной системы. Все эти процессы, будь то опосредованные Т-клетками или их мишенями, происходят с молниеносной скоростью и разворачиваются в точке контакта клеток.

Теперь ученые выявили крошечные наноразмерные точки контакта, где принимаются эти решения, показав, как сигналы активации и ингибирования интегрируются в первые мгновения взаимодействия клеток. Новое исследование было проведено учеными из Оксфордского университета в Великобритании в сотрудничестве с коллегами из Австрии и Китая. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Immunology. Результаты исследований могут улучшить форму иммунотерапии рака, известную также как блокада контрольных точек или ингибирование контрольных точек. Белки контрольных точек на лимфоцитах, особенно на цитотоксических Т-клетках, могут быть использованы раковыми клетками в своих целях.

В точке контакта с Т-клеточным рецептором раковые клетки могут отключить критически важный контрольный белок на Т-клетках, который запускает запрограммированную гибель клеток рака. Этот хитрый и потенциально смертельный трюк злокачественных клеток позволяет раку размножаться, оставаясь незамеченным для иммунной системы. Без белка, запускающего запрограммированную гибель клеток, Т-клетки больше не распознают рак как опасный.

Новое исследование Оксфордского университета раскрывает последовательность событий, происходящих за доли секунды в точке контакта клеток. «Активация лимфоцитов основана на интеграции сигналов от множества рецепторов в местах контакта клеток, — пишет исследователь из Оксфордского университета доктор Эдвард Дженкинс, ведущий автор нового исследования. - Мы показали, что сигналы белка запрограммированной клеточной смерти 1 — PD-1 — и рецептора Т-клеток интегрируются в микроворсинчатых контактах наноразмерного масштаба, образующихся во время взаимодействия Т-клеток с их мишенями».

Т-клетки взаимодействуют с окружающей средой посредством пальцеобразных отростков, называемых микроворсинками, которые образуют наноразмерные тесные контакты с клетками-мишенями. В этих тесных контактах также присутствуют Т-клеточные рецепторы и иммунные контрольные точки, такие как PD-1, но до сих пор неясно, как противоположные ингибирующие или активирующие сигналы интегрируются между этими рецепторами во время взаимодействия с мишенями. Из-за этой загадки Дженкинс и его коллеги искали новые данные и использовали комбинацию методов микроскопии in vitro для изучения механизмов передачи сигналов в местах контакта микроворсинок.

Исследователи модифицировали различные параметры, включая количество рецепторов и длину домена, сродство связывания лиганда и морфологию клеток, чтобы изучить их влияние на активацию рецепторов. Они обнаружили, что ингибирующая передача сигналов PD-1 запускается сразу после образования тесных контактов, блокируя рецептор Т-клетки. «Флуоресцентная микроскопия показала, что PD-1 задерживается в местах тесного контакта микроворсинок на границе между клетками по мере образования этих контактов», — заявила доктор Леома Бере в редакционной статье, сопровождавшей исследование.

После активации PD-1 блокировал образование дополнительных тесных контактов, предотвращая распространение Т-клеток против мишени (необходимое условие для цитотоксичности), и привлекал сигнальную молекулу SHP2, которая ограничивала продолжительность передачи сигнала от рецептора Т-клеток.

Исследование также выявило неожиданный поворот, связанный с одним из наиболее известных препаратов на основе моноклональных антител для иммунотерапии рака. При определенных условиях ингибитор контрольной точки PD-1, известный как ниволумаб, на короткое время активировал тот же самый ингибирующий сигнальный путь, который он призван блокировать. Ниволумаб, продаваемый под торговой маркой Opdivo, используется для лечения широкого спектра онкологических заболеваний.

Однако команда обнаружила, что модификация антитела с целью избежать этого эффекта усиливает способность препарата снимать ограничения иммунной системы. По словам ученых из Оксфорда, это открытие может послужить основой для разработки противораковых препаратов следующего поколения, воздействующих на ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Кроме того, команда разработала модифицированные антитела, блокирующие иммунные контрольные точки, которые не задерживали PD-1 в непосредственной близости, и продемонстрировала, что они вызывают более высокую активацию Т-клеток in vitro.  Эти результаты  могут помочь в разработке антител, позволяющих избежать захвата PD-1 и улучшить блокаду иммунных контрольных точек.

Игорь НАУМОВ

По материалам Medical Xpress