Высокий уровень глюкозы утолщает сахарный щит раковых клеток, помогая им избегать иммунной атаки

Подобно шпионам, избегающим обнаружения благодаря умению маскироваться, многие раковые клетки покрыты обильным слоем молекул, полученных из сахара, что сбивает с толку пресловутых псов иммунной системы. Американские ученые из Медицинского исследовательского института Сэнфорда Бернхэма Пребиса и их коллеги опубликовали в журнале Science Advances результаты своих исследований, показывающие, что маскировочная оболочка раковых клеток может быть результатом изменений в окружающей среде опухоли, включающей иммунные клетки, соединительную ткань, кровеносные сосуды, белки и углеводы. Исследователи также нашли способ истончить эту «сахарную» оболочку, что позволяет иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки.

Ведущий автор  Кевин Тарп, зная, что клетки, сжатые окружающей средой, удивительным образом изменяют функцию своих митохондрий, понял, что ключевым местом, где клетки испытывают подобное физическое давление, является микроокружение опухоли. «Первичные опухоли, как правило, более жесткие, чем окружающие их ткани, — сказала Тарп. - Это привело меня к гипотезе о том, что биофизические свойства клеток влияют на измененные метаболические программы, которые наблюдаются у всех пациентов с опухолями».

Одним из метаболических изменений, считающихся характерной особенностью опухолей, является снижение окислительного метаболизма глюкозы . Предыдущие исследования показали, что это может быть вызвано доступностью близлежащих питательных веществ и не обязательно является неотъемлемой характеристикой опухолевых клеток.

Тарп и его команда сравнили реакцию клеток на избыток глюкозы при выращивании в различных условиях. Некоторые клетки выращивались в жестких условиях, имитирующих условия, с которыми сталкиваются раковые клетки вблизи первичных опухолей. Другие клетки выращивались в более мягких условиях, аналогичных условиям нормальной ткани. Каждая группа была дополнительно разделена для сравнения двух культуральных сред: обычной лабораторной среды и новой, разработанной с учетом питательного состава человеческого организма. Обе среды тестировались как с повышенным, так и с пониженным уровнем глюкозы, чтобы имитировать воздействие гипергликемии.

Ученые обнаружили, что эти различные условия изменяют белки, вырабатываемые клетками, уровни метаболитов в них и толщину их оболочек из молекул, полученных из сахаров, известных как гликокаликсы. Примечательно, что глубина этого защитного барьера увеличивалась только при избытке глюкозы, или гипергликемии, в клетках, культивируемых в физиологической среде. «Мы обнаружили, что изменение состава физиологической среды и изменение доступных метаболитов для этих опухолевых клеток выявляют различия в биологии метаболизма нормальных и опухолевых клеток», — сказал Тарп.

Чтобы выяснить, как особенности клеточной культуры влияют на утолщение или истончение оболочек раковых клеток, ученые изучили, как метаболические изменения влияют на строительные блоки гликокаликса. Гликокаликс состоит из углеводов, соединенных либо с белками, либо с липидами в так называемые гликоконъюгаты. Глюкоза часто служит сырьем для построения гликоконъюгатов, поэтому ученые предположили, что на этот процесс сборки могут влиять изменения метаболизма глюкозы или гипергликемия.

«Мы обнаружили резкое различие между гликоконъюгатами клеток, культивируемых в обычной среде, и клеток, культивируемых в среде, которая лучше отражает питательный состав человеческого организма», — сказал Тарп. Гипергликемия также влияла на состав гликоконъюгатов в клетках.

Для дальнейшего изучения связи между избытком глюкозы и толщиной гликокаликса исследовательская группа изучила, какие белки становятся более распространенными в ответ на гипергликемию. Эти эксперименты указали на белок, известный как фактор теплового шока 1 (HSF1), за его роль в защите клеток от высоких температур и других стрессовых факторов. HSF1 также связывают с прогрессированием и метастазированием рака молочной железы.

После демонстрации того, что присутствие или отсутствие HSF1 изменяет состав гликоконъюгатов в клетках, ученые проверили связь между гипергликемией, HSF1, микроокружением опухоли и эффективностью иммунной системы. Их результаты показали, что гипергликемия повышает способность раковых клеток избегать иммунной системы только тогда, когда HSF1 присутствует в клетках, культивируемых в условиях, имитирующих микроокружение опухоли. Это означает, что разработка лекарств, нацеленных на HSF1, может истончить гликокаликс и предотвратить избегание раковыми клетками обнаружения иммунной системой.

«Наши результаты показывают, что изменения в функции митохондрий приводят к синтезу молекул, производных сахара, образующихся на поверхности клеток, что затрудняет распознавание и уничтожение раковых клеток иммунной системой, — сказал Тарп. - Теперь, когда мы это знаем, это открывает огромные возможности для разработки лекарств, которые позволят удалить поверхностное покрытие, защищающее их от иммунного надзора. Мы считаем, что это будет действительно эффективная стратегия для борьбы с метастатическим заболеванием и повышения эффективности иммунотерапии».

Тарп также отметил, что с ростом числа случаев метаболического синдрома и диабета 2 типа гипергликемия становится все более значимым фактором риска для онкологических больных.  Хотя многочисленные исследования связывают высокий уровень сахара в крови с повышенным риском развития рака и ухудшением клинических результатов после лечения рака, сравнительно мало исследований посвящено изучению биологических механизмов, лежащих в основе этой связи.

«Мы обнаружили правдоподобный механизм, посредством которого гипергликемия напрямую способствует уклонению от иммунного ответа», — сказал Тарп. - И, возможно, это способ нивелировать преимущество гипергликемии, вызывающей метаболический синдром и особенности современного питания, способствующее развитию опухолей».

Игорь НАУМОВ

По материалам Medical Xpress