Повторяющиеся участки ДНК дают новую подсказку относительно предрасположенности к болезни Альцгеймера

Повторяющаяся трехбуквенная последовательность вдоль участка ДНК может дать новые подсказки о том, почему одни люди более восприимчивы к болезни Альцгеймера, чем другие. Эта последовательность, CCG, расположена в области ДНК, которая контролирует ген FAM193B.

Исследователи из Гонконгского университета науки и технологий и других учреждений недавно изучили возможность связи различий в повторении этой последовательности с болезнью Альцгеймера. Их исследование , опубликованное в журнале Nature Neuroscience, показало связь между более длинными повторами и более высокой вероятностью развития заболевания у участников китайского происхождения, при этом эта связь была менее выражена у людей европейского происхождения. Лабораторные эксперименты также показали, что более длинные повторы повышают активность FAM193B, что указывает на возможную связь между этой унаследованной вариацией ДНК и процессами, участвующими в повреждении клеток.

Многие исследования, изучающие основы генетической предрасположенности к конкретным заболеваниям или расстройствам, сосредоточены на вариациях в отдельных позициях ДНК, четыре химических основания которой представлены буквами A, T, C и G. Однако ДНК может также содержать и другие вариации, включая вставленные, удаленные или повторяющиеся последовательности букв. Исследователи хотели определить, могут ли эти структурные различия быть связаны с разным уровнем предрасположенности к болезни Альцгеймера.

Реконструкция повторяющихся последовательностей представляет собой сложную задачу, особенно когда ДНК-секвенаторы считывают генетический материал короткими фрагментами. Для решения этой проблемы исследователи использовали более длинные последовательности ДНК от 11 китайских индивидов для создания эталонного набора структурных вариантов, а затем проанализировали более крупные коллекции коротких последовательностей.

Исследователи обнаружили явную вставку в промотор гена FAM193B, области ДНК, которая контролирует активность гена. Более тщательное исследование показало, что это вариабельная последовательность повторов CCG, с вариантами от четырех до более чем 30 повторов.

В когорте участников из Гонконга сегменты с более длинными повторами были связаны с болезнью Альцгеймера. Затем команда подтвердила эту связь в независимой когорте из материкового Китая. В общей сложности в эти анализы были включены 1516 человек с болезнью Альцгеймера и 1674 участника с нормальными когнитивными функциями.

Каждый человек имеет две копии этого сегмента ДНК. Исследователи обнаружили, что у участников, чья более длинная копия содержала не менее 18 повторов CCG, вероятность развития болезни Альцгеймера была примерно вдвое выше по сравнению с теми, чья более длинная копия содержала не более 11 повторов. Следует отметить, что это сравнение описывает взаимосвязь между группами и не означает, что вероятность развития болезни Альцгеймера у человека в течение жизни удваивается при наличии большего количества повторов.

Исследователи также выявили связь среди участников UK Biobank европейского происхождения, проанализировав 2674 случая с клинически подтвержденным диагнозом и 22996 контрольных случаев. Связь оказалась менее выраженной и была получена с использованием другого порогового значения длины повтора, поэтому оценка, полученная на основе китайских когорт, не может быть просто применена к людям другого происхождения.

Расположение повторяющихся участков в контрольной области гена позволяет предположить, что их длина может влиять на интенсивность активации FAM193B. Анализы крови и исследование донорской ткани мозга, по-видимому, подтверждают эту возможность, связывая более длинные повторы CCG с более высокой экспрессией FAM193B.

Исследователи проверили эту связь на культивируемых клетках человека, сравнивая модифицированные последовательности генов, содержащие 11 или 25 повторов. Они обнаружили, что более длинная версия приводила к большей активности гена. Отдельный эксперимент показал, что последовательность, содержащая больше повторов, также сильнее связывалась с MAZ, белком, который помогает регулировать экспрессию генов.

Далее команда исследовала влияние повышения активности FAM193B на клетки, полученные из нейробластомы человека — рака, поражающего незрелые нервные клетки. В этих клетках развилось больше молекулярных маркеров повреждения ДНК, а также наблюдались изменения в активности генов, участвующих в стрессовых реакциях и клеточной смерти.

Результаты этого исследования указывают на возможную связь между повышенной активностью FAM193B и повреждением клеток. Однако они не доказывают, что более длинные повторы повреждают нейроны у людей, и не объясняют полную связь повторов CCG с болезнью Альцгеймера.

Хотя FAM193B активен во многих тканях, исследователи пишут, что «его биологическая функция остается неясной». В будущих исследованиях можно было бы попытаться установить, как повышенная активность влияет на нейроны, что могло бы помочь понять, почему этот повторяющийся участок ДНК связан с предрасположенностью к болезни Альцгеймера.

Игорь НАУМОВ
По материлам Medical Xpress