Персонализированные вакцины против рака яичников вызывают иммунитет в ходе первой фазы клинических испытаний

Быстро делящиеся раковые клетки могут вступать в мутации ДНК, которые приводят к образованию аномальных белков, называемых антигенами, уникальных для каждого конкретного случая рака. В настоящее время ученые тестируют персонализированные противораковые вакцины, которые нацелены на эти неоантигены и предотвращают рецидив рака после лечения. В ходе недавнего клинического исследования 1-й фазы проверялась возможность безопасного производства и применения персонализированной противораковой вакцины NeoVax наряду со стандартным лечением пациенток с высокозлокачественным эпителиальным раком яичников.

Исследователи секвенировали ДНК и РНК как раковых, так и здоровых клеток у пациенток с недавно диагностированным раком и  с рецидивирующим заболеванием, чтобы идентифицировать их неоантигены. На основе этих уникальных мишеней они создали NeoVax, содержащий персонализированный набор пептидов, нацеленных на неоантигены, для каждого человека. Исследователи успешно разработали персонализированные вакцины и применяли их в сочетании со стандартной химиотерапией и иммунотерапией.

Вакцина была разработана для обучения иммунной системы, в частности Т-клеток, распознаванию и уничтожению раковых клеток, несущих специфические мутации. Было установлено, что NeoVax вызвала целенаправленный иммунный ответ у восьми из десяти вакцинированных пациенток. Вакцина также способствовала образованию в крови долгоживущих Т-клеток, способных распознавать эти специфические мутации опухолей. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Medicine.

Примерно 80% эпителиальных раков яичников относятся к высокозлокачественному серозному типу, который имеет мутации в гене TP53. Эти виды рака особенно трудно лечить иммунотерапией, поскольку они часто подавляют иммунные атаки и имеют относительно мало мутаций, которые иммунная система может распознать; в результате стандартные препараты иммунотерапии, которые хорошо работали против некоторых видов рака, имеют показатели ответа ниже 10%. Кроме того, рак часто рецидивирует после первоначального лечения.

Исследователи хотели проверить, могут ли персонализированные вакцины помочь предотвратить рецидив. Они планировали вводить вакцины сразу после стандартной химиотерапии, когда количество оставшейся опухоли минимально. Первоначально команда включила в исследование 22 пациентки — 9  с впервые диагностированным раком в когорту А и 13 с рецидивирующим раком в когорту В, — но только 10 смогли перейти к этапу вакцинации. Исследователи собрали биопсии опухолевой ткани и образцы крови здоровых пациенток до начала лечения и провели полногеномное секвенирование (WES) для выявления мутаций ДНК, уникальных для каждой опухоли.

После выявления этих мутаций команда создала синтетические пептидные цепи, каждая длиной 15–33 аминокислоты, несущие выбранные мишени мутаций. Они разделили специально разработанные пептиды на четыре персонализированных инъекционных пула (A–D) и смешали их с поли-ICLC, иммуностимулятором, который активирует иммунные клетки в месте инъекции. Пациентки также впоследствии получали антитело против PD-1, которое помогает иммунным клеткам атаковать раковые клетки.

Перед началом вакцинации все пациентки прошли стандартный курс химиотерапии на основе платины. После лечения исследователи отслеживали рост опухоли и регулярно брали образцы крови, чтобы проверить, активировала ли вакцина Т-клетки против целевых пептидов. У пациенток, для которых были доступны биопсии опухоли после вакцинации, команда проверила, распознают ли и атакуют ли обученные вакциной Т-клетки сами опухолевые клетки пациенток.

Персонализированная вакцина NeoVax, вводимая одновременно с иммунотерапевтическим препаратом ниволумабом, продемонстрировала приемлемый профиль безопасности. Все 10 вакцинированных участников завершили лечение, не прервав его из-за токсических побочных эффектов.

Несмотря на средний промежуток в 6,5 месяцев между первоначальной биопсией опухоли и вакцинацией, более 70% целевых мутаций все еще обнаруживались в крови. Было установлено, что у пациенток, у которых рак оставался под контролем, развивался иммунный ответ против более широкого спектра целевых мутаций, чем у тех, у кого рак продолжал прогрессировать.

Анализ биомаркеров в крови показал, что лечение могло быть биологически активным у шести пациенток. У трех наблюдался временный контроль заболевания, у остальных трех — более устойчивый контроль, а у четырех  отмечался непрерывный, беспрепятственный рост опухоли.

Исследователи предполагают, что персонализированные противораковые вакцины могут оказывать наибольшее воздействие при одновременном применении с терапией первой линии, когда количество раковых клеток в организме минимально. В будущих исследованиях необходимо будет изучить, как опухоли развивают устойчивость к лечению, чтобы лучше установить, как можно продемонстрировать эффективность вакцины при трудноизлечимых видах рака, таких как высокозлокачественный рак яичников.

Игорь НАУМОВ
По материалам Medical Xpress