Когда клетка перерождается...

Рак молочной железы - наиболее распространенный вид опухолей среди женщин Европы, Америки, некоторых азиатских государств. В мире ежегодно регистрируется более миллиона случаев заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%.
В России, как и во всем мире, за последние 20 лет наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в крупных городах. В последнее время ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор остается неясным. В отличие от множества заболеваний, причины которых известны, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы. В 10% случаев недуг передается из поколения в поколение и обусловлен наследуемыми мутациями в генах BRCA1 или BRCA2.

Факторы риска

Рак молочной железы встречается не только у женщин, но и у мужчин, хотя и гораздо реже. Причины - редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. Поэтому исследования факторов риска этого заболевания представляются для специалистов весьма актуальными.

Опухолевые клетки, как известно, в отличие от нормальных не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли - многоступенчатый процесс. Ее рост и прогрессия (переход от начальной к более агрессивной стадии), врастание в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.

Сотрудники Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН кандидат биологических наук А.Лушникова, врач-онкогенетик кандидат медицинских наук Л.Любченко и хирург кандидат медицинских наук А.Па-роконная не первый год занимаются исследованием факторов риска заболевания, выдвигая на первое место наиболее актуальные из них для развития рака молочной железы у женщин.

Прежде всего, как показывают работы ученых, самыми значимыми факторами являются рецепторы стероидных гормонов - специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки. Имеющиеся в опухолевых клетках рецепторы к эстрогенам и прогестерону свидетельствуют о том, что опухоль чувствительна к гормональной терапии и возможность метастазиро-вания мала. На это указывает также и наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста, которые способствуют росту определенных типов клеток. А когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, лечить опухоль с помощью гормональной терапии затруднительно.

Ученые выяснили, что в передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu. Его блокирование замедляет или даже останавливает деление опухолевых клеток, как и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Известно следующее: если ген, кодирующий данный рецептор, активно транскрибируется (переписывается с молекулы ДНК на молекулу РНК), то наиболее целесообразно использовать химиотерапию с применением одного из разработанных препаратов, так как лечение гормонами в таком случае неэффективно.

Исследования специалистов показали, что в процессах метастазирования и инвазии большую роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза.

В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Подавление синтеза этого фермента с помощью некоторых препаратов может снизить риск рака молочной железы. Благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались очень значимые параметры, которые позволяют прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию. В первую очередь имеются в виду такие параметры, как уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли. Они дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, это уровень экспрессии гена HER2/neu, при помощи которого медики могут обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания.

Механизмы: что лежит в основе?

Для специалистов уже не секрет, что развитие опухоли связано с нарушением роста и диффе-ренцировки клеток, злокачественным их перерождением. Как оказалось, во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов - нормальных генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и других процессах жизнедеятельности клеток. Ученым известно немногим более 100 различных протоонкогенов, повышенная активность изменения которых (или изменение их структуры) приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такую активацию протоонкогенов и превращение их в онкогены ученые отмечают в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов.

- В клетке человека около 50 тыс. функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика, - рассказывают Людмила Любченко и Анна Лушникова. - В случае рака молочной железы задействовано, вероятно, не более 10 онкогенов. Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых генах -BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома. А вот продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы. Это может происходить, к примеру, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации такого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и заканчивая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, что ведет к развитию опухолей молочной железы, яичников и в редких случаях - других органов. В некоторых лабораториях мира ученые с помощью специальных микрочипов исследуют профили изменений клеток таких опухолей. Например, французские исследователи провели сравнение профилей подобных изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения одним из препаратов, что позволило им наметить и обосновать стратегию химиотерапии.

Также во многих лабораториях специалисты проводят эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японцам удалось получить молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток тоже одним из новых разработанных препаратов. Ученые обнаружили, что чувствительные и устойчивые к этому лекарственному средству опухоли четко различаются по активности 76 генов.

По мнению российских специалистов, подобные подходы пока достаточно трудоемки и дороги для применения на практике, но очень важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Это дает большие надежды на дальнейшее прогнозирование течения заболевания и чувствительности опухоли к терапии.

Рак и вирусная инфекция: есть ли связь?

Группа сотрудников РОНЦ им. Н.Н.Блохина под руководством доктора биологических наук Ирины Крюковой, долгое время работавшей вместе с корифеем отечественной вирусологии Л.Зильбе-ром, исследуют вирус рака молочной железы мышей (MMTV), а также родственный ему ретровирус, циркулирующий в организме человека. Активация вирусов представляет собой сложную цепочку биохимических процессов, похожую на активацию некоторых ре-тровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных. По оценкам ученых, ретровирус может быть кофактором (небелковым веществом), повышающим риск заболевания раком молочной железы. На первоначальной стадии в сыворотках крови многих больных исследователи обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV.

- После этого в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы были обнаружены последовательности, сходные по структуре с вирусными, - говорит А.Лушникова. - Они выявлены с помощью высокочувствительных методов в нескольких лабораториях мира и в России. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу. Он выявился в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях.

Это указало ученым на внешний источник ретровирусной инфекции. По оценкам сотрудников РОНЦ, частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей составляет в России от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке, а также у беременных женщин, больных раком молочной железы. Специалистами центра высказано предположение о путях попадания вируса в организм человека, в том числе об инфицировании через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта загрязненными мышиными фекалиями продуктами. Предположение небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лим-фоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей, обитающих в московском регионе. Более того, ученые выявили, что распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению определенного подвида домовых мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (норок, кошек, приматов).

Недавно группа исследователей из США показала в своих работах, что первичной мишенью для ре-тровирусной инфекции могут быть определенные лимфоидные клетки, называемые дендритными, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем так называемого пиноцитоза, то есть процесса поглощения жидкостей и инородных тел. Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам. По всей вероятности, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток. Они впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Но в то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранней стадии, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее. И хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, все-таки повод для оптимизма есть. Один известный доктор заметил: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум». Несомненно, ранняя предклиничес-кая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.

Особая мутация

Рак молочной железы, как подчеркивают сотрудники РОНЦ, примерно в 5-10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий (аллелей) гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития рака молочной железы возрастает до 85%, рака яичников - до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин - рака предстательной железы. В гене BRCA1 ученые выявили до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей молочной железы и яичников сравнительно ниже. Исследованиями ученых доказано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы заметно выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственниками, страдающими злокачественными опухолями молочной железы при отсутствии рака яичников. Специалисты объясняют сочетание этих двух заболеваний в семье мутациями в генах BRCA1/ BRCA2. Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут стать причиной и некоторых других форм рака. Согласно исследованиям ученых, если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.

- Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 85-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика, - отмечает Людмила Любченко. - Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако такой вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2. Предположение о возможной мутации возникает у генетика в том случае, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы; если заболевание развивается в возрасте до 45 лет; при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников. Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.

За последние 10 лет заболеваемость раком молочной железы выросла почти на треть. При этом заболевание весьма часто выявляется на поздней стадии, так как при беременности набор диагностических методик ограничен, а врач и больная психологически не готовы к диагнозу злокачественной опухоли. К сожалению, у нас в стране до сих пор не существует четких рекомендаций ни по выявлению опухолей на фоне беременности, ни по вопросу о сохранении беременности в том случае, если у женщины обнаружили такой тяжелый недуг, как рак молочной железы. В последнее время российские ученые значительно приблизились к решению этой проблемы.

Татьяна КУЗИВ, корр. «МГ».