Трансплантация клеток мозга замедляет редкое нейродегенеративное заболевание

Замена мутантной микроглии здоровой донорской оказалась перспективным методом лечения лейкоэнцефалопатии взрослых с аксональными сфероидами и пигментированной глией (ALSP). В журнале Science опубликовано небольшое исследование восьми пациентов с ALSP, у которых замена дисфункциональной микроглии нормальной  с помощью традиционной трансплантации костного мозга (ТКМ) остановила прогрессирование ALSP и улучшила неврологическую функцию. 

«Следующим важнейшим шагом является подтверждение этих результатов в более масштабном клиническом исследовании, которое уже началось», — рассказал  главный исследователь Бо Пэн,  профессор Института трансляционных исследований мозга при Университете Фудань в Шанхае, Китай .

ALSP — редкое прогрессирующее неврологическое заболевание, средний возраст начала которого составляет 43 года, а средняя продолжительность жизни после появления симптомов составляет всего 3–5 лет. Лекарства от него не существует, методов лечения мало. ALSP вызывается мутациями в гене рецептора колониестимулирующего фактора 1 ( CSF1R ), который критически важен для развития и выживания микроглии. Мутации в этом гене приводят к дисфункции микроглии и снижению количества этих ключевых иммунных клеток мозга.

В более ранней работе Пэн и его команда разработали мышиные модели ALSP, которые демонстрируют характерные признаки заболевания, включая уменьшение количества микроглии, аномалии миелина, отек аксонов и двигательные нарушения, а также снижение когнитивных способностей. Чтобы проверить, может ли замена микроглии повлиять на прогрессирование заболевания у мышей с ALSP, исследователи протестировали два подхода: традиционную ТКМ и замену микроглии по протоколу, который сочетает фармакологическое истощение микроглии с традиционной ТКМ. Оба подхода эффективно заменили мутантную микроглию и устранили дефекты миелина, аксональные отеки, а также двигательные и когнитивные нарушения у животных.

Чтобы перенести это на клинический уровень, исследователи провели традиционную ТКМ восьми пациентам с ALSP,. Хотя традиционная ТКМ сама по себе обычно не обеспечивает эффективного замещения микроглии в здоровом мозге, врожденный дефицит CSF1R у пациентов с ALSP создаёт «неблагоприятные условия для конкуренции» резидентной микроглии реципиента, что позволяет традиционной ТКМ добиться эффективного замещения, пишут исследователи.

В течение двух лет после замены микроглии МРТ и клинические исследования показали «остановку прогрессирования заболевания, сохранение двигательной функции и стабилизацию когнитивных способностей». В отличие от этого, у пациентов с ALSP, не получавших лечения, наблюдалось быстрое ухудшение патологии головного мозга в более короткие сроки. Результаты исследования  также дают «механистическое объяснение» ранее описанному клиническому случаю, когда у пациента с ALSP, изначально ошибочно диагностированного как метахроматическая лейкодистрофия взрослого возраста, наблюдалась долгосрочная стабилизация состояния после традиционной трансплантации костного мозга.

«По оценкам, традиционная трансплантация костного мозга станет широкодоступным и готовым к применению в клинике стандартным методом лечения ALSP тчерез несколько лет, в зависимости от успешных результатов испытаний, долгосрочных данных о безопасности и последующих разрешений регулирующих органов», — сказал Пэн.

Он отметил, что замена микроглии «теоретически имеет значительные перспективы» для лечения других неврологических заболеваний, связанных с дисфункцией микроглии, включая болезнь Альцгеймера (БА).

«Исследования ассоциаций по всему геному выявили TREM2 как один из основных генов риска при спорадической болезни Альцгеймера. Мутация в TREM2 может вызывать или ускорять ее прогрессирование. Ранее мы предложили заменить микроглию с мутацией TREM2 нормальными клетками TREM2 для лечения этого заболевания», — добавил Пэн.

Силинг Ду и Джонатан Кипнис из Центра иммунологии мозга и глии Вашингтонского университета в Сент-Луисе поздравили Пэна и его коллег с демонстрацией на людях того, что «исправление дефекта гена микроглии путем замены клеток может остановить прогрессирование заболевания». Они согласились, что потенциальные последствия этого исследования выходят за рамки ALSP. Например, недавнее исследование показало, что замена микроглии может также устранить патологию в мышиной модели болезни Краббе — моногенного нейродегенеративного заболевания, вызванного мутациями в гене, кодирующем галактозилцерамидазу. Кроме того, было показано, что традиционная трансплантация костного мозга останавливает прогрессирование заболевания у мышей с синдромом Ретта — тяжелым нарушением нейроразвития, вызванным мутациями с потерей функции в гене, кодирующем белок 2, связывающий метил-CpG.

«В совокупности эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал замены микроглии в изменении течения моногенных неврологических заболеваний», — заявили Ду и Кипнис. Заглядывая в будущее, они отметили, что будет важно определить оптимальный источник донорских клеток для достижения «масштабируемой, безопасной и долговечной замены микроглии». Пока неясно, можно ли минимизировать системную токсичность, вызванную предтрансплантационной подготовкой, не нарушая приживления. Будущие стратегии должны найти баланс между эффективностью замещения, системной токсичностью и функциональной компетентностью прижившихся клеток. В таком случае станет возможным перепрограммировать иммунный ландшафт мозга изнутри и найти лучший подход к замещению микроглии не только при микроглиопатиях, но и при целом спектре неврологических заболеваний,заключили Ду и Кипнис.

Игорь НАУМОВ

По материалам Medscape.