Генно-модифицированные пробиотические бактерии производят противораковые препараты внутри опухолей

Бактерии кишечной палочки (E. coli) в сыром мясе могут вызывать диарею и пищевое отравление. Однако ученые нашли способ превратить эту бактерию в средство доставки лекарств, которое доставляет препараты непосредственно к опухоли, превращая ее в крошечный аптекарь противораковых препаратов.

Кишечная палочка (E. coli) обладает естественной способностью перемещаться по организму и целенаправленно колонизировать и размножаться внутри опухолевых очагов. Недавнее исследование, проведенное учеными из Колумбийского университета, использовало это свойство и генетически модифицировало пробиотический штамм бактерии, чтобы он производил фермент цитозин-дезаминазу (CD), который прикрепляется к опухолевой ткани. Это позволяет ему преобразовывать 5-фторурацил (5-FC), нетоксичный пролекарственный препарат, который остается безвредным в организме до активации, в 5-фторурацил (5-FU), мощный противораковый химиотерапевтический препарат, непосредственно внутри опухоли.

На этом противораковые свойства генетически модифицированных бактерий не закончились. Исследователи также добились того, чтобы бактерии совместно продуцировали две дополнительные иммуномодулирующие молекулы непосредственно в микроокружении опухоли: суперагонист IL-15 и наноантитело, блокирующее PD-L1. Одно активирует противоопухолевые иммунные клетки внутри опухоли, а другое блокирует сигналы PD-L1, которые раковые клетки используют, чтобы скрыться от иммунной атаки.

Согласно результатам исследования, опубликованным в журнале Science Translational Medicine , бактериальная платформа была протестирована на мышах против колоректального рака и меланомы. Комбинированная терапия не только замедлила рост опухолей, но и уничтожила уже развившиеся опухоли.

За последние несколько десятилетий химиотерапия значительно продвинулась вперед, и ее способность уничтожать раковые клетки продолжает улучшаться. Однако ее неспецифичность остается серьезным недостатком. Помимо быстрого деления раковых клеток, химиотерапия также поражает здоровые ткани, часто вызывая серьезные побочные эффекты. Ее эффективность может снижаться со временем при использовании в качестве монотерапии, поскольку разнообразие клеток внутри опухоли и появление лекарственной устойчивости позволяют некоторым раковым клеткам выживать после лечения.

Для защиты здоровых клеток от повреждений ученые начали экспериментировать с ферментной/пролекарственной терапией (ФПТ), при которой сначала в опухоль доставляется фермент, а затем безвредное соединение, которое фермент преобразует в активный химиотерапевтический препарат внутри опухоли. Однако доставить фермент в опухоль и поддерживать его активность там оказалось непросто.

Исследователи преодолели это препятствие, используя в качестве носителя лекарств кишечную палочку (E. coli), которая обладает способностью перемещаться и жить внутри защищенных ядер солидных опухолей. Они использовали генно-модифицированный пробиотический штамм Escherichia coli Nissle 1917, оснащенный синхронизированной системой лизиса , которая заставляет бактерии периодически разрушаться и высвобождать свое содержимое непосредственно в опухоль, как только их популяция внутри опухоли достигает определенной плотности.

Бактерии E. coli естественным образом содержат ген preTA, который детоксифицирует и нейтрализует химиотерапевтические препараты, такие как 5-FU, разрушая активное вещество до того, как оно сможет убить раковые клетки, поэтому команда исследователей отключила этот ген.

Команда исследователей протестировала полностью модифицированные бактерии на мышиных моделях колоректального рака (MC38) и меланомы (B16-F10), вводя их либо непосредственно в опухоли, либо внутривенно перед лечением 5-фторцитозином (5-FC). Затем они измерили уменьшение размеров опухоли, выживаемость и активацию иммунной системы, после чего проверили, обеспечивает ли лечение длительную защиту от рецидива рака. Результаты показали, что генетически модифицированные пробиотические бактерии доставляют мощную комбинацию химиотерапии и иммунотерапии непосредственно в целевой участок.

Внутри опухоли бактериальное воздействие разворачивалось тремя способами: во-первых, оно превращало 5-FC в 5-фторурацил (5-FU) с помощью фермента, обеспечивающего химиотерапию; затем одновременно высвобождалось иммуностимуляторное вещество IL-15 и небольшой белок, блокирующий PD-L1, чтобы нейтрализовать иммуносупрессивные сигналы опухоли. Эта комбинированная терапия замедлила рост опухоли и привела к полной регрессии опухоли у 3 из 7 мышей (43%) в модели рака толстой кишки, а также продлила выживаемость в обеих моделях рака у животных. Она также вызвала общеорганизменные иммунные реакции, которые замедлили рост нелеченных опухолей в других местах, одновременно формируя долговременную иммунную память, полностью противостоящую повторному воздействию рака через 90 дней.

Полученные результаты позволяют рассматривать живые бактерии как платформу для сочетания ферментной/пролекарственной терапии с иммунотерапией для точного лечения рака. Если клинические испытания подтвердят эти результаты, данная методика позволит проводить более целенаправленную химиотерапию с меньшим количеством побочных эффектов и улучшением качества жизни пациентов.

Игорь НАУМОВ
По материалам Medical Xpress