Ожидаемое и неожиданное : что показали первые итоги важнейшего научного проекта

В сентябре 2023 года «МГ» рассказывала о том, что в Санкт-Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера Роспотребнадзора стартовал научный проект по изучению коллективного иммунитета населения РФ к девяти инфекциям и созданию постоянно действующей системы мониторинга популяционного иммунитета.

 Речь идёт о комплексе слежения за инфекционной ситуацией, который не имеет аналогов в мире. Когда задача будет успешно решена, в распоряжении российской санитарно-противоэпидемической службы появится эффективный механизм для принятия оперативных решений при появлении какой-либо инфекционной угрозы. Стратегия обеспечения инфекционной безопасности в Российской Федерации утверждена. Алгоритмы реализации каждого из её разделов определены. Остаётся только доработать инструмент, необходимый для непрерывного объективного контроля инфекционной ситуации в целом по стране и по каждому субъекту РФ.

 На каком этапе проект сегодня, и когда планируется его завершить? Какие результаты - ожидаемые и неожиданные - получены в ходе промежуточного тестирования системы мониторинга популяционного иммунитета россиян? Об этом корреспонденту «МГ» рассказал директор Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера Роспотребнадзора академик РАН Арег Тотолян.

 Болел, но не знал

 Итак, в течение года мониторинговая система в формате пилотного проекта проходила апробацию в двух регионах - Санкт-Петербурге и Ленинградской области. Внимание учёных сконцентрировано на девяти объектах популяционного исследования. В их числе корь, краснуха, эпидемический паротит, коронавирус SARS-CoV-2, гепатиты А, В, С, D, Е.  Часть этих инфекций являются вакциноуправляемыми.

 - Значение популяционно-иммунологического исследования в отношении вакциноуправляемых инфекций крайне важно, так как в результате мы будем понимать, достаточно ли однократной вакцинации человека на всю жизнь, или необходима ревакцинация. Также следует определить, в какие возрастные периоды необходима повторная вакцинация, должна ли она быть тотальной или таргетной, только для конкретных групп риска, - говорит Арег Тотолян.

 Другая часть объектов, которые оказались в зоне наблюдения, - так называемые актуальные инфекции. Не будучи вакциноуправляемыми, они нередко протекают бессимптомно, но способны после себя надолго или даже навсегда оставлять в организме соответствующий биомаркёр. Благодаря этому индикаторному следу можно рассчитать истинный показатель заболеваемости в популяции. Забегая вперёд, отметим, что именно в отношении подобных инфекций учёные получили наиболее неожиданные данные.

 COVID-19 всё тот же?

 Несмотря на то, что пандемия COVID-19 завершилась, а эта инфекция не относится к вакциноуправляемым, в связи с её актуальностью оценивался популяционный иммунитет к SARS-CoV-2. Исследователи смотрели два маркёра. Один из них - антитела класса IgG к RBD-участку S-белка, то есть к той мишени, которая использовалась при разработке вакцин. Эта мишень имеет наиболее важное патогенетическое значение, к тому же антитела к RBD-участку вируса дают информацию о перенесённой человеком инфекции и напряжённости поствакцинального иммунитета.

 Второй маркёр - антитела к N-белку коронавируса, они также важны для оценки иммунного статуса человека после перенесённого COVID-19.

По словам академика Тотоляна, уровень серопревалентности к новой коронавирусной инфекции в российской популяции оказался очень высоким - более 90%. Таким образом, почти всё население за три года пандемии столкнулось с вирусом SARS-CoV-2. В настоящее время, как показывают результаты геномного эпиднадзора, в нашей стране циркулируют разные подварианты уже известного геноварианта Омикрон. Ничего нового, к счастью, нет.

 - Новая коронавирусная инфекция стала обычной сезонной и уже не представляет такой опасности, как в 2020-2022 годах. Пандемия COVID-19 была поистине «военным временем» для иммунологов, а ушла в прошлое так же быстро, как явилась в этот мир. Хотя ушла она вовсе не бесследно: не только в Санкт-Петербурге и не только в нашей стране, но на земном шаре уже вряд ли можно найти человека, который не встречался с этим вирусом, - подчёркивает Арег Тотолян.

 Если представление о поствакцинальном популяционном иммунитете к коронавирусу имеется, то ответа на вопрос о длительности постинфекционного иммунитета пока нет. Следовательно, наблюдение добровольцев будет продолжено.

 Масштабирование выводов

 Можно ли перенести на всё население пилотных регионов данные о коллективном иммунитете, полученные в отношении не только коронавируса, но и других инфекций? Да, можно. Как раз эта цель закладывалась при разработке системы мониторинга. 

 - Мы исходим из того, что когорта волонтёров, которую нам удалось сформировать, отражает ситуацию в популяции территории в целом. В противном случае исследование лишено смысла. Когорта респондентов подбирается по двум принципиальным критериям. Первый - важно равномерно охватить все возрастные группы населения. Самые молодые участники исследования - годовалые младенцы. Самому старшему 94 года. Во время пандемии у нас был волонтёр ещё более почтенного возраста - 108 лет, - продолжает директор НИИ имени Пастера.

 Второй принцип - равномерный охват всех районов города и области. А для удобства волонтёров каждый мог выбрать любой пункт взятия крови из общего списка. В общей сложности их было развёрнуто более 80-ти.

 Нейросеть в помощь

 Наряду с интеллектом учёных искусственный интеллект теперь тоже является субъектом научного процесса. В данном исследовании, по словам Арега Тотоляна, цифровые технологии играют ключевую роль. Их задействуют не только в финальной статистической обработке полученного материала, а с самого начала - этапа рекрутирования участников.

 Благодаря нейросети удалось сформировать когорту волонтёров, полностью релевантную поставленной задаче: в ней равномерно представлены жители разных районов и разного возраста. Как только необходимая подгруппа набрана, компьютерная программа начинает на этапе анкетирования отклонять запросы следующих заявителей.

 - Нам очень помог опыт оценки популяционного иммунитета, который мы накопили за время пандемии коронавирусной инфекции. После заполнения анкеты обычно 20-25% человек не доходят до этапа сдачи крови: кто-то передумал, кто-то заболел. Мы это прогнозировали и учитывали исходно, формируя когорты участников нынешнего проекта с запасом. В 2023 году суммарно в Санкт-Петербурге и Ленинградской области когорта добровольцев составляла 6 тысяч 700 человек, - поясняет академик Тотолян.

 Кроме того, как показала ковидная практика, наиболее информативно наблюдение одной и той же группы людей в течение длительного времени. Мониторинг состояния здоровья и работа с образцами крови волонтёров ведётся не меньше года. И здесь исследователи вновь ссылаются на опыт, полученный во время пандемии COVID-19. Сначала оценивался коллективный иммунитет к коронавирусной инфекции через три месяца, затем через полгода и через год. В течение 2020 года картина была весьма динамичной из-за того, что всё большее число людей так или иначе пересекалось с возбудителем инфекции. Начало массовой вакцинации от COVID-19 сразу отразилось на уровне популяционного иммунитета.

 Как пояснил Арег Тотолян, наблюдение одной и той же группы участников исследования - когда у них смотрят одни и те же биомаркёры с определённым интервалом в течение года – позволяет минимизировать погрешность в результатах. К тому же пролонгированное во времени когортное исследование существенно информативнее, нежели однократное. В этом случае есть возможность наблюдать не только изменение уровня коллективного иммунитета, но также индивидуальную динамику иммунитета у переболевших и вакцинированных. Последнее может оказаться особенно важно в случае новой инфекции, как это уже было с COVID-19.

 Принцип работы

 В течение года проследить напряжённость и долговременность иммунитета к новой коронавирусной инфекции, чтобы прийти к выводу о необходимости повторной вакцинации и её периодичности - цель, казалось бы, логичная. Однако не ради неё, точнее не ради неё одной, затевался весь проект.

 Оценить коллективный иммунитет только к COVID-19 можно более простыми способами. А вот получить аналогичную информацию в отношении сразу девяти инфекций гораздо сложнее и организационно, и технически. Именно поэтому, говорит академик Тотолян, собранные к настоящему времени данные пока нельзя считать полными, а систему непрерывного мониторинга коллективного иммунитета - окончательно отработанной. Учёным ещё предстоит по максимуму посмотреть иммунный статус той же самой когорты участников, которая включилась в проект год назад. 

 Дополнительные сложности создаёт то обстоятельство, что смотреть наличие иммунитета к разным инфекциям необходимо с разной периодичностью. Так, в период пандемии коллективную иммунную защиту от коронавируса оценивали в масштабах страны каждые 2-3 месяца. В условиях «мирного времени» регулярность обусловливается особенностями конкретного возбудителя. 

 - Например, в отношении гепатитов уже не нужна такая частая периодичность, как в отношении коронавируса. Даже если мы будем смотреть ту же когорту волонтёров через полгода и затем через год, скорее всего, ничего принципиально нового не увидим. А в отношении кори мы вообще заложили шаг в два года. Следующую оценку популяционного иммунитета именно к коревой инфекции у той же группы добровольцев, которая была сформирована в 2023 году, планируем на осень 2025-го года, - рассказывает А.Тотолян.

 Без ошибок 

 В отличие от геномного эпиднадзора, когда нужно лишь посмотреть, какие субварианты какого-либо вируса в настоящее время циркулируют в стране, организовать и провести популяционно-иммунологический надзор намного труднее. Как уже сказано, необходимо набрать «правильную» группу добровольцев и внедрить умную цифровую программу. Не менее важен хорошо организованный лабораторный этап. Сначала биоматериал, полученный от нескольких тысяч волонтёров, следует безошибочно штрих-кодировать, затем точно поделить весь объём крови на аликвоты и правильно заморозить: чем глубже, тем надёжнее.

 - Только при выполнении этих условий можно рассчитывать на получение неискажённых результатов. Учитывая, что погрешности, обусловленные «человеческим фактором», всё-таки возможны, мы предусмотрели дополнительный контроль качества на каждом этапе исследования. Это особенно важно, учитывая, что во время пандемии COVID-19 мы работали только с одной инфекцией, а сегодня у нас в поле зрения девять инфекций, и для каждого возбудителя свой биомаркёр, причём, к каким-то сразу несколько, - уточняет Арег Тотолян.

 Правильный выбор антитела для каждой инфекции - едва ли не главное условие корректности результатов. Так, что касается гепатита B, есть четыре известных маркёра к вирусу - HBsAg, HBсAg и антитела к ним. Природа каждого биомаркёра уже давно изучена и доказана. Каждый из них выполняет свою функцию и отражает картину взаимодействия вируса и организма человека. Определённая комбинация этих биомаркёров, как поясняет академик Тотолян, позволяет определить, у кого иммунитет к гепатиту В постинфекционный, а у кого - поствакцинальный.

 - Мы сейчас работаем с теми инфекциями, в отношении которых есть определённость в части биомаркёров. Если просто смотреть в крови какой-то аналит, но при этом не иметь возможности корректно его интерпретировать, продуктивность подобного исследования будет стремиться к нулю, - отмечает директор Института имени Пастера.

 Гепатит, который удивил

 Ещё о гепатите. На сегодняшний день информация именно об этой инфекции оказалась наиболее неожиданной в ходе популяционно-иммунологического мониторинга. В образцах крови волонтёров смотрели антитела ко всем вирусным гепатитам - A, B, C, D и E. Гепатит D представляет наименьший интерес для эпидемиологов и иммунологов всего мира, поскольку он менее других агрессивен и очень редко встречается в человеческой популяции.

 - Другое дело - гепатит E. Как оказалось, этот вариант вирусного гепатита встречается в российской популяции гораздо чаще, чем думали до сих пор. И поскольку в основном заболевание протекает бессимптомно, никто из участников исследования, у которых обнаружены антитела к гепатиту E, не знал, что когда-то перенёс эту инфекцию, - продолжает А. Тотолян.

 Есть разные пути передачи вируса гепатита E, один из которых алиментарный, конкретно - через свинину. В ряде стран Восточной Европы, где национальная кухня подразумевает активное употребление в пищу свиного мяса, доля лиц, перенесших гепатит Е, на порядок больше, чем в России. Но должна ли эта разница нас успокаивать? Вовсе нет, считает эксперт.

 Это вовсе не означает, что гепатит Е сейчас же призван стать доминантой в работе отечественной противоэпидемической и инфекционной службы, и что следует экстренно направить усилия на разработку мер реагирования и профилактики. В то же время это означает, что на гепатит Е надо обращать внимание. Антитела к вирусу известны, тем не менее, в диагностической и клинической практике их не ищут и, соответственно, не идентифицируют. Видимо, как раз потому, что гепатит Е протекает преимущественно бессимптомно.

 В настоящее время анализ крови на вирусные гепатиты B и C является обязательным при госпитализации пациента в стационар по любому поводу. Нужно ли в число искомых биомаркёров включить также антитела к вирусу гепатита E? По словам Академика Тотоляна, это вопрос для обсуждения. Учитывая преимущественно алиментарный путь заражения, носитель вируса или человек, имеющий в организме антитела к нему, опасности для окружающих не представляет в отличие от тех, кто имеет след перенесённых гепатитов B и C. Таким образом, ответ на вопрос скорее «нет», чем «да», коль скоро гепатит E не имеет никакого эпидемиологического значения.

 И всё-таки полученная учёными информация оказалась не просто новой, но и чрезвычайно интересной. До сих пор популяционных исследований по гепатиту E в мире вообще было проведено крайне мало. Теперь Россия входит в число тех немногочисленных стран, где есть чёткое знание о распространённости вирусного гепатита E.

 Что же касается гепатитов B и C, здесь для эпидемиологов и микробиологов тоже были неожиданности, но уже приятные.

 - Честно говоря, я ожидал увидеть значительно более высокую распространённость гепатита C, а получены достаточно скромные цифры. Очевидно, усилия и средства, которые государство направляет на выявление и лекарственное обеспечение этой категории пациентов, дают результат. Равно как и с гепатитом B, против которого в России проводится активная вакцинопрофилактика, - уточняет А.Тотолян.

 Вирус адаптируется

 Были ли неожиданности по итогам оценки популяционного иммунитета у детей? Да, были. Как пояснил директор Института Пастера, основная проблема вакциноуправляемых инфекций, к числу которых относится большинство детских инфекций, заключается в том, что в течение длительного времени используется одна и та же вакцина. Это относится к препаратам для иммунопрофилактики кори, краснухи, эпидемического паротита. Возбудитель же постепенно меняет свои свойства, он становится резистентным к вакцине.

 - Данное обстоятельство требует корректировки вакцин. В качестве примера быстрого реагирования на подобную ситуацию можно привести обновление вакцин от COVID-19. В течение первых двух лет пандемии мы видели быструю изменчивость вируса, в ответ на что перед учёными была поставлена задача внести изменения в вакцинные препараты с учётом новых характеристик возбудителя, - напоминает эксперт.

 Шаг за шагом

 Наконец, главное: возможно ли данные, которые получены в рамках пилотного проекта по оценке коллективного иммунитета в Санкт-Петербурге и Ленинградской области, автоматически экстраполировать на все субъекты РФ? Оказывается, нельзя. В каких-то регионах по разным инфекциям картина будет более благополучная, а в каких-то менее. Например, обеспеченность пациентов с гепатитом C противовирусными препаратами неодинаковая, следовательно, и распространённость инфекции среди населения разных российских территорий не может быть одинаковой.

 - У нас страна не только большая, но и климатически разнообразная. Поэтому инфекции, которые актуальны для одного региона, могут быть неактуальны для другого и наоборот. Вот почему мы с нетерпением ждём начала следующего этапа проекта, когда разработанная нами технология оценки коллективного иммунитета будет транслироваться во все субъекты Российской Федерации, - говорит Арег Тотолян.

 Когда конкретно планируется трансляция готовой технологии повсеместно? Точный срок исследователи пока назвать не могут, потому что ставить рекорд скорости в данном случае точно не следует. Важнее шаг за шагом подойти к высоким результатам применения научной разработки.

 - Первый - пилотный - этап проекта мы, можно сказать, прошли. На следующем этапе планируем подключить к исследованию ещё как минимум три российских региона в разных федеральных округах. Разная география - важный фактор, он заметно влияет на распространённость определённых инфекций. Так же, как влияет на неё изменение климата. В частности, из-за изменений климата инфекции, которые ещё недавно не были актуальными для какого-то региона, в настоящее время стали таковыми. К примеру, клещевые, – уточняет академик Тотолян.

 Учитывая климато-географические особенности территории, можно менять набор инфекций, подлежащих популяционно-иммунологическому мониторингу. Есть основной список инфекций, который актуален для всех регионов. А есть инфекции, которые актуальны только для десятка субъектов РФ из 89-ти. Такая специфика, без сомнений, должна учитываться. Разработанная в НИИ имени Пастера система оценки коллективного иммунитета легко трансформируется под задачи конкретного региона. Второй этап проекта с участием других территорий планируется запустить в начале 2025 года.

 Елена БУШ,

 обозреватель «МГ»