Как соединить фундаментальную науку и клинику? Сверхранняя диагностика нейродегенеративных заболеваний

Недавно в Научном центре неврологии (НЦН) на Волоколамс­ком шоссе появился новый шестиэтажный корпус. Там находится просторный кабинет заместителя директора по научной работе этого центра, директора Института мозга, заведующего кафедрой неврологии лечебного факультета Российского университета медицины, президента Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений, заслуженного деятеля науки РФ, академика РАН Сергея Иллариошкина. На его письменном столе и в шкафах – семейные фотографии, на стене справа висят портреты учителей. В дальнем левом углу расставлены художественные шахматы. Академик Иллариошкин – автор более 1100 научных трудов, в том числе 20 монографий и руководств, 28 глав в руководствах, 10 учебников и учебных пособий, 24 патентов. Он всю жизнь работает в Институте нев­рологии (ныне НЦН), где за 38 лет прошёл путь от ординатора до заместителя директора. Обозреватель «МГ» Болеслав Лихтерман распросил его о достижениях.

– Сергей Николаевич, почему вы стали неврологом?

– Это традиционный вопрос. Я сам из Белоруссии, приехал в Москву из города Пинска, пос­тупил в 1-­й Медицинский, после чего здесь немножко задержался (улыбается. – Б.Л.). Должен сказать, что ещё на втором курсе я был очарован анатомией нервной системы, взаимосвязью строения проводящих путей мозга и нев­рологической топики. Когда началась клиническая неврология на четвёртом курсе, у меня не было ни минуты сомнений, и я пошёл в студенческий научный кружок. Должен сказать, что я ни разу в жизни не жалел о своём выборе. Что касается конкретной области интересов внутри неврологии (а это поистине безбрежная специальность), то в самом начале ординатуры я попал в отделение нейродегенеративных и наследственных заболеваний, в руки Елены Марковой – обаятельной, очень доброжелательной женщины, тонкого клинициста и замечательного учёного, классика отечественной нейрогенетики, вот её портрет на стене. Рядом – порт­рет ещё одного моего учителя, Ирины Ивановой­Смоленской, признанного лидера в области изучения нейродегенеративных заболеваний и расстройств движений. Это направление оказалось мне очень близко и интересно, чему способствовал бурный расцвет молекулярной биологии и молекулярной генетики, случившийся на наших глазах на рубеже 1990­х гг. Что касается моих учителей по жизни, учителей в плане отношения к науке и к научно­организационной деятельности, то это, конечно, в первую очередь академик РАМН Николай Верещагин, который тогда возглавлял НИИ неврологии. При нём я довольно рано, в 33 года, был введён в состав дирекции и стал учёным секретарём. В неврологии Н.Верещагин занимался совсем другими проблемами, но он привил мне понимание науки широкого масштаба, если хотите – определённую исследовательскую и житейскую мудрость, умение организовывать работу большого коллектива, ответственность за порученное дело. Я также всегда буду благодарен академику Зинаиде Суслиной, с которой как с директором нашего учреждения мы прошли впечатляющий путь трансформации Института в Научный центр. Её портрет также у меня на стене рядом с портретом Н.Верещагина.

Почему же я стал заниматься нейродегенеративными заболеваниями? Меня привлекла загадка того, что при этих патологиях нейроны гибнут без каких­либо «видимых» причин (в отличие от того, например, что бывает при закупорке сосуда или при черепно­мозговой травме).
В процессе нейродегенерации в нервных и глиальных клетках развиваются сложнейшие патологические каскады на генетическом и белковом уровне, включаются компенсаторные метаболические пути, перестраиваются нейросети, меняется чувствительность рецепторов… Это очень интересно! Те методы в изучении нейродегенеративных заболеваний, которые появились на моём пути за многие годы работы, обогащали друг друга, и шло поступательное движение вперёд.

– В 1990­е гг. вы стажировались по нейрогенетике в Японии и во Франции. Что вам дали эти стажировки?

– В Японии я провёл практически 2 года, во Франции поменьше – 3 месяца. Конечно, это потрясающий опыт. Первый раз я поехал в Японию на 8 месяцев по линии Российско­Японского общества медицинских обменов. Его возглавлял с нашей стороны президент РАМН Валентин Пок­ровский, а с другой стороны – бывший министр иностранных дел Японии Таро Накаяма. И вот были выделены 3 места для стажировки молодых учёных – по терапии, хирургии и неврологии. Последнее из перечисленных мест досталось мне, и я очень благодарен Николаю Верещагину за его выбор и за эту мою поездку. Так я в 1993 г. попал в отделение неврологии Института мозга университета г. Ниигата. А потом уже через год мой японский шеф профессор Шози Цудзи, будучи довольным нашими первыми совместными результатами, организовал мне грант Японского общества содействия науке (JSPS) – по этой линии ежегодно в Японии стажируются сотни молодых учёных со всего мира. Профессор Цудзи предложил, чтобы я попытался собрать семьи с редкими наследственными неврологическими заболеваниями и неизвестными генами (в нашей необъятной стране много изолятов, в которых могут встречаться уникальные для изу­чения родословные). По следам обследованных в нашем отделении пациентов я ездил в специальные экспедиции в Ботлихский изолят в Дагестане, на север Бурятии. Мы собрали образцы ДНК большого числа родственников из двух больших семей с неизученными на тот момент заболеваниями нервной системы. Фактически благодаря этой работе удалось описать 2 новых наследственных заболевания нервной системы, затем в Японии я провёл картирование соответствующих генов, а позднее нам удалось идентифицировать их с нашими коллегами уже в России и в Канаде.

В числе других молекулярно­генетичес­ких проектов, которыми я на протяжении двух лет занимался в Японии, был анализ нового механизма мутаций – экспансии тринуклеотидных повторов – при болезни Гентингтона (соответствующий ген был как раз открыт в 1993 г.). Благодаря большой коллекции ДНК пациентов с данным заболеванием, собранной в нашем отделении, удалось провести одну из первых в мире работ по детальному анализу клинико­генетических корреляций и установить важнейшие для неврологии закономерности. Когда я начинал заниматься молекулярно­генетическими исследованиями, ещё не было автоматических секвенаторов (приходилось делать классическую авторадиографию с полиакриламидными гелями), совсем незадолго до этого появились первые варианты генетичес­ких амплификаторов. Пришлось с нуля осваивать все ключевые методы – экстракцию ДНК, полимеразную цепную реакцию, классическое секвенирование по Сэнгеру, рестрикционный анализ, молекулярное клонирование, картирование генов с расчётом генетического сцепления и т.д. Это тот базис, который до сих пор мне очень помогает, несмотря на драматическое изменение методов и технологий молекулярной генетики за последнее десятилетие.

Между двумя поездками в Японию, в 1994 г., мы с группой энтузиастов при поддержке И.Ивановой-­Смоленской и Н.Верещагина открыли в НИИ неврологии РАМН свою собственную ДНК­лабораторию. Да, очень скромно оборудованную, но тогда это была одна из первых ДНК­лабораторий на базе клинического института. Сейчас, конечно, она обладает совершенно другими возможностями в плане площадей, оборудования и штата сотрудников. Первоначальной задачей лаборатории была ДНК­диагностика для некоторых нейрогенетических заболеваний, которые чаще всего встречались в нашем отделении. Эту задачу мы давно уже перевыполнили, потому что, помимо молекулярно­генетической диагностики при большом числе патологий (что делается сегодня самыми современными методами), мы ведём на базе лаборатории и фундаментальные исследования: это изучение альтернативного сплайсинга и других молекулярных механизмов развития заболеваний, анализ регуляторных эпигенетических факторов (метилирование, микроРНК), поиск генетических маркёров предрасположенности к развитию мультифакторной патологии нервной системы и т.д. Благодаря работе лаборатории мы впервые в стране описали большое число редких форм нейрогенетических заболеваний.

Продолжая о Японии, нельзя не сказать, что там, в некотором смысле, совершенно «другая» неврология и заметно отличающиеся подходы к обследованию пациентов. Например, там я имел возможность осматривать пациентов с многими очень редкими патологиями нервной системы, особенно аутосомно­рецессивными (это характерно для японской популяции), которые в России до этого, по­видимому, никто не видел. И теперь, когда спустя 20 лет вдруг находишь такого пациента в нашей клинике и, заподозрив издавна «знакомый» диагноз, подтверждаешь его – это всегда очень приятно! Конечно, важнейшим результатом стажировок в Японии и во Франции, а также участия в многочисленных крупнейших научных форумах стало знакомство с ведущими неврологами и нейрогенетиками мира – такими как Алексис Брис из Института здоровья в Париже (во время работы в его лаборатории мне удалось картировать ген эссенциального тремора и впервые идентифицировать повреждения в ряде генов паркинсонизма у российских пациентов) и многими его коллегами. Благодаря этим научным связям и человеческим контактам, которые удалось завязать по всему миру, мы активно сотрудничали по ряду крупнейших международных проектов и продолжаем поддерживать отношения, несмотря на все сложности – ведь наука (и тем более нейронаука) интернациональна по своей сути. Я оптимист и твёрдо верю, что российские учёные всегда будут оставаться важной частью международного научного сообщества и с гордостью демонстрировать свои достижения, как это было на протяжении десятилетий.

– У вас не возникало желания остаться в Японии или Франции?

– Вы знаете, я никогда всерьёз такую возможность не рассматривал, потому что был вдохновлён идеей создать сильную генетическую лабораторию и амбициозную, конкурентоспособную команду исследователей у нас в центре. Появлялись новые возможности, и тот базис, который мы получили благодаря нашим учителям в мире нейрогенетики, позволял нам уже в 1990­2000­е гг. работать на достойном уровне в стенах родного учреждения. Вернувшись из Японии, я защитил докторскую диссертацию, потом были многочисленные ученики, новые интересные идеи и открытия, книги и руководства… Таким образом, нам многое удалось сделать здесь, в НЦН, и мы этим по праву гордимся.

– В 2006 г. вы возглавили Институт мозга в составе Научного центра неврологии. Как удаётся совмещать научную работу с клинической?

– В тяжёлые для науки 1990-­е гг. осо­бенно трудно пришлось учреждениям, которые занимались фундаментальными исследованиями и не имели какой­либо клинической «подпитки», т.е. опоры на крупные клиники. И вот Институт мозга – уважаемое, старейшее учреждение РАМН (основанное ещё в 1928 г.), оказалось в таком критическом положении: ветшало оборудование, помещения десятилетиями не видели ремонтов, не приходила молодёжь. Поэтому Президиум РАМН принял решение присоединить его к близкому по профилю деятельности Институту неврологии, создав таким образом Научный центр неврологии. Наш директор З.Суслина согласилась с предложением Президиума, хотя решение взвалить на себя такую ношу было очень непростым! Когда обсуждался вопрос, кому возглавить новое подразделение (отдел исследований мозга), вспомнили мой японский и французский «бэкграунд» и то, что мне уже пришлось много заниматься «смежными» с неврологией фундаментальными науками (молекулярной биологией, молекулярной генетикой, биохимией, нейрофизиологией). В итоге мне как заместителю директора по научной работе поручили принять на себя новый участок работы. Тогда, конечно, мы не могли представить себе весь масштаб сложностей, которые предстояло преодолеть, чтобы вернуть Институту мозга должный уровень. Наука наукой, но более 10 лет нам пришлось в первую очередь восстанавливать лаборатории, находить ресурсы для бесконечных ремонтов, приводить в порядок внутренние дворы и прилегающие территории... Не говоря уже об обновлении кадрового состава и материально­технической базы учреждения. И я бесконечно благодарен нашим директорам – Зинаиде Александровне, а затем и Михаилу Пирадову – за понимание и постоянную поддержку в этом нелегком деле.

– А что же сейчас?

– Сейчас это совершенно другое учреждение – современное, очень динамичное, на всех этажах бурлит жизнь, много молодёжи, в том числе студентов, бакалавров, магистров, которые к нам стремятся попасть. Институту мозга вернули прежнее название, это наш исторический бренд.

Что же нам удалось сделать за эти годы? С самого начала задача была поставлена очень чётко. Во­первых, – придать фундаментальным исследованиям Института мозга необходимую клиническую направленность. И второе, связанное с этим: значительно расширить возможности НЦН в области фундаментальных нейронаук и экспериментальных нейротехнологий, замкнуть на самые современные исследовательские методики и создать в Центре стройную систему трансляционной неврологии, обеспечивающую быстрое и эффективное внедрение результатов фундаментальных исследований в неврологическую клинику.

Я думаю, что нам удалось решить эту двуединую задачу. Благодаря возможностям экспериментального исследования самых разных болезней мозга были реализованы на практике наши разработки в области биомаркёров и новых подходов к терапии неврологической патологии, изучены ключевые звенья молекулярного патогенеза социально значимых заболеваний нервной системы, их клеточные и синаптические основы, раскрыты механизмы старения мозга в норме и при возраст­зависимых заболеваниях мозга. Даже чисто фундаментальные проблемы нейронауки очень быстро становятся востребованными на практике. Например, возглавляемая академиком Ириной Боголеповой лаборатория анатомии и архитектоники мозга, которая занимается изучением мозга выдающихся людей, проблемами гендерной нейроморфологии, межполушарной асимметрии (казалось бы – где здесь может быть связь с клиникой?) стала инициатором создания уникального атласа, соединившего знания архитектоники мозга с современными возможностями МРТ: в этом атласе наши учёные показали вариабельность всех извилин и борозд, тончайшие грани прижизненной анатомии мозга. Этот проект был чрезвычайно высоко оценён нейрохирургами, в мире ничего подобного не издано до сих пор. Я могу вам привести много таких примеров – они представлены вот в этом третьем томе Руководства по нейротехнологиям, которое мы издали к 70­летию НЦН. Таким образом, идея объединить под одной крышей специалистов клинического и фундаментального профиля, представляющих весь спектр современных нейронаук, оказалась весьма продуктивной. И перспективы здесь не менее впечатляющие! Недавно в составе нашего центра был создан Институт функциональной нейрохирургии. С его директором академиком РАН Владимиром Крыловым, главным нейрохирургом Минздрава России, мы обсудили несколько проектов, которые мы могли бы реализовать на базе экспериментальных лабораторий Института мозга. Уже есть новые идеи по травме периферических нервов, контузионной травме мозга у экспериментальных животных, нейроонкологии.

– А вы поддерживаете связь с клиникой, продолжаете заниматься больными?

– Да, безусловно. Я в первую очередь невролог, и основную часть времени провожу в основном здании НЦН, в клинике на Волоколамском шоссе. Моей задачей является координация всех научных программ в области изучения болезней Паркинсона и Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС), лобно­височной деменции и других нейродегенеративных заболеваний, расстройств движений (тремор, паркинсонизм, дистонические синдромы и иные гиперкинезы, различные атаксии), демиелинизирующих заболеваний, нейрогенетической патологии и др., включая контроль работы соответствующих отделений и лабораторий. Собираю совещания сотрудников по вопросам научных исследований, получения грантов, публикационной деятельности, подготовки аспирантов и т.д. При этом регулярно смотрю сложных больных в моём родном отделении, консультирую самых разных пациентов из других клиник. А отделением нейродегенеративных и наследственных заболеваний в настоящее время заведует моя ученица, в прошлом аспирантка, а сейчас уже доктор наук Екатерина Федотова.

– Выступая на пресс­-конфе­ренции по случаю Дня невролога, вы упомянули создание новых моделей неврологических заболеваний. Насколько оригинальны эти модели, что они дают?

– Как я уже сказал, одно из преимуществ Института мозга сос­тоит в возможности экспериментального моделирования на всех уровнях – in vivo, in vitro и in silico. Начну с клеточных моделей in vitro. В нашей лаборатории нейробиологии и тканевой инженерии наиболее значимые работы связаны с созданием нейрональных моделей на основе клеточного репрограммирования через стадию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Мы можем взять соматические клетки, например, фибробласты, и после некоторых генетических манипуляций перепрограммировать их, превратив, скажем так, в псевдоэмбриональные, а они уже далее могут быть дифференцированы либо в нейроны, либо в глиальные клетки, кардиомиоциты и т.д. Таким путём мы получаем персонифицированные клеточные модели – ведь генотип в этих клетках остаётся от того больного, у кого мы их взяли. На созданных моделях нами были изучены молекулярные основы целого ряда редких моногенных заболеваний (генетических форм паркинсонизма, болезней двигательного нейрона, болезней экспансии). Для конкретных патологий удалось показать дисбаланс факторов роста, особенности процессов апоптоза и нарушений кальциевого обмена, характер митохондриальной патологии. Мы уже видим, что для некоторых пациентов подойдут или не подойдут определённые препараты, которые предлагаются сегодня в пилотных исследованиях по нейропротекции. Ещё одно преимущество такого подхода: если мы подойдём вплотную к этапу клинической нейротрансплантации (сейчас это вполне реальная перспектива), то трансплантировать пациенту можно будет не просто определённый тип клеток (например, дофаминергические нейроны), а его собственные клетки, репрограммированные из фибробластов, – это возможность избежать иммунного конфликта и обеспечить лучшую выживаемость трансплантата. Из таких клеток можно получать и 3D­структуры – органоиды,
а также более сложные тканевые модели. Все это очень помогает в исследованиях механизмов работы мозга. В последние годы большой акцент нами делается на изучении межклеточной коммуникации, процессов нейрогенеза и церебрального ангиогенеза, нейровоспаления. Многие технологические разработки, связанные с созданием клеточных моделей неврологической патологии, сделаны нами впервые совместно с коллегами из Института молекулярной генетики, ФНКЦ физико­химической медицины им. Ю.М.Лопухина, Института общей генетики им. Н.И.Вавилова и др.

Теперь перейдём к моделям in vivo (на животных). В Институте мозга есть виварий, а также лаборатория экспериментальной нейробиологии и нейрофармакологии. Её сотрудники разрабатывают модели социально значимых заболеваний нервной системы у животных с помощью различных химических, физических, биологических воздействий или их комбинаций. В числе воспроизводимых патологий – болезни Альц­геймера, Паркинсона, Гентингтона, спиноцеребеллярная атаксия, черепно­мозговая травма, инсульт, нейрометаболические синдромы, детский церебральный паралич (ДЦП) и др. Некоторые модели, которые нам удалось получить, уникальны по своей операционной технике или по патофизиологическим подходам. Например, при определённом режиме введения липополисахарида и его комбинации с другими токсинами мы можем не просто индуцировать болезнь Паркинсона, но воспроизвести «периферическое» звено в патогенезе данного заболевания, доказав, что хроническое воспаление в кишечнике с локальной индукцией белка альфа­синуклеина играет огромную роль в дальнейшем специфическом поражении мозга. А почему это важно? Потому что у нас сейчас, например, вместе с Институтом общей генетики им. Н.И.Вавилова уже вышел практически на стадию предклиники один из фармбиотиков, который показал исключительные нейропротективные свойства на модели болезни Паркинсона, индуцированной нарушением микробиоты кишечника (известно, что при болезни Паркинсона большую роль играют нарушения в функционировании так называе­мой «кишечно­мозговой оси»). Когда я говорю об уникальной технике операций у животных, то это нагляднее всего можно проиллюстрировать созданной нами моделью ДЦП: для воспроизведения результатов перинатальной патологии мозга наши сотрудники стереотаксически вводят индукторы воспаления в перивентрикулярные отделы мозга новорождённых крысят – вы представляете, чего стоит осуществить такие манипуляции у этих крохотных объектов и затем обеспечить их выхаживание и выживание!

Что касается моделей in silico, то в Институте мозга есть группа, которая занимается моделированием синаптических процессов, получает регулярные гранты по этой проблеме, работает в том числе на базе суперкомпьютера МГУ, когда нужно привлекать дополнительные вычислительные мощности. И опять приведу пример, когда эти чисто теоретичес­кие работы могут оказаться востребованными в клинике. Представьте: обнаружили мы новую мутацию (или, как сейчас принято говорить, новый «генетический вариант») при определённой наследственной болезни нервной системы. Как подтвердить, что именно данное изменение последовательности ДНК привело к болезни? Это не так просто. Но если смоделировать на компьютере изменение конформации белка, которое происходит вследствие данной мутации, то можно доказать ее патогенность, и этот ресурс мы регулярно используем в клинике.

Почему я так подробно об этом рассказываю? Потому что как неврологу мне хочется показать, насколько видение клиники помогает направить наших коллег­«фундаментальщиков» в нужное прикладное русло. Ведь именно это сегодня особенно востребовано обществом и служит в конечном счёте улучшению неврологического и ментального здоровья нации. Конечно, обо всём рассказать невозможно. Но всё же ещё несколько наиболее ярких примеров. Нашей гордостью является генно­инженерный препарат Адеваск (созданный вместе с НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи) для лечения уже упоминавшейся болезни – БАС. Идея здесь в том, что ангиогенные пептиды, предотвращающие гибель мотонейронов, встраиваются в аденовирусный вектор и вводятся внутримышечно, после чего они по двигательным волокнам нер­вов попадают в мотонейроны спинного мозга. Доклиника на трансгенных мышах с моделью БАС проходила у нас в Институте мозга, клинические исследования провело наше 6­е неврологическое отделение НЦН (проф. М.Захарова). Препарат несколько лет выпускался ограниченной серией при поддержке РОСНАНО, и наши пациенты демонстрировали отчётливый клинический эффект. А потом, к сожалению, по не зависящим от нас причинам выпуск был прекращён и на несколько лет этот проект приостановился. Но сейчас мы с НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи делаем новую версию препарата на другой технологической платформе и рассчитываем на успех данного подхода в отношении БАС и некоторых других заболеваний. Есть некоторые очень перспективные соединения­нейропротекторы – мы с ними работаем в рамках мега­гранта, который НЦН получил в 2024 г. (руководитель гранта – академик М.Пирадов) и в котором участвует Институт физиологически активных веществ РАН в Черноголовке. Будем стараться выводить эти молекулы на уровень лекарственных препаратов.

Говоря о наших партнёрах, не могу не рассказать о том, что 2 года назад мы создали консорциум с крупнейшим техническим университетом – МГТУ им. Н.И.Баумана. В рамках «Приоритета­-2030» они запустили кластер «Биоинженерия и науки о жизни». И в этом кластере, где мы активно участвуем в работе НОЦ «Мягкая материя и физика флюидов» (а мозг – это наиболее мягкая материя в организме), выигрываем серьёзные гранты, открываем совместные лаборатории, перед нашей общей командой поставлен ряд амбициозных задач, которые должны сообща решать клеточные нейробиологи, физиологи, инженеры, физики, химики. Одна из них связана с проектом «мозг на чипе». Мозг – слишком сложный объект; понятно, что мы можем воспроизвести какой­то отдельный небольшой его элемент. Мы выбрали для моделирования на чипе гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры (ГЭБ и ГЛБ) – те два сопряжённых физиологических барьера, которые регулируют связь мозга с внешней и внутренней средой и определяют, по существу, весь сценарий развивающихся в веществе мозга патологических процессов, санацию вещества мозга от вредоносных токсинов и патологических белков, реакцию на лекарственные препараты. Чип — это маленькая пластиночка, внутри которой сделан целый ряд камер, соединённых каналами. Эти камеры и каналы выстилаются нужным составом клеток для того, чтобы смоделировать характерный, специфичный клеточный состав одного и второго барьеров (нейроны, астроциты, перициты, эндотелиальные клетки). Мы можем видеть, как эти клетки живут, регистрируем сигналы их активности с помощью специальных сенсоров, оцениваем движение жидкостей и проникновение через эти клеточные «преграды» различных химических соединений. В процессе этой работы создан ряд оригинальных гидрогелей (они воспроизводят нужные физико­химические характеристики вещества мозга) и реализовано много других авторских технологических решений. Уже есть первый опыт оценки проницаемости созданных мозговых барьеров на чипе для некоторых модельных лекарственных соединений. Важно подчеркнуть, что речь идёт о создании персонализированных моделей ГЭБ/ГЛБ на чипе, поскольку в них (помимо других источников клеток) мы можем использовать собственные клетки мозга пациентов, полученные путём генетического репрограммирования (мы об этом уже говорили чуть раньше). Таким образом, мы впервые выходим на клеточный уровень персонализированной неврологии, поскольку появляется реальная перспектива подбора конкретных препаратов для конкретных больных на основе исследования эффектов различных кандидатных соединений на созданных клеточных моделях мозга на чипе. Добавьте сюда ещё и наши планы по оценке возможностей модулирования функций ГЭБ и ГЛБ (на чипе) с помощью различных физических полей и других физико­химических факторов. Это огромный потенциал для клиники.

Как мы можем всё это интегрировать в наше понимание работы мозга целиком? Для этого мы с коллегами из МГТУ развиваем второе направление – цифровые двойники клеток мозга. Это можно делать только вместе с математиками и физиками. Первоначально мы на клеточных культурах проводим необходимые серии экспериментов, оцениваем жизнедеятельность клеток (астроцитов, нейронов и т.д.) в различных условиях (разные концентрации кислорода и условия среды, воздействие токсинов, нейропротекторов и т.д.) и регистрируем всё на серийных снимках в поле микроскопа. Затем огромные массивы клеточных изображений оцифровываются, и анализ ключевых маркёрных параметров осуществляется с помощью специально создаваемых программ на основе машинного обучения. Дальнейшие модели эксперимента задаются уже в программе, которая научилась понимать, как будет вести себя та или иная клетка или даже мультиклеточный ансамбль в заданных условиях. Идея в том, чтобы, образно говоря, одним нажатием кнопки, оставив в стороне многомесячные, сложные и дорогостоящие культуральные работы, воспроизводить в компьютере все необходимые условия и результаты клеточных экспериментов. Это фантастически сложно, но столь же фантастически интересно. Кстати сказать, коллеги из МГТУ помогают нам и в написании различных программ для нашей нейрореабилитации, анализа нейровизуализационных данных (МРТ­изображений) и по другим совместным проектам. Мы очень рассчитываем, что это взаимодействие с МГТУ и с другими крупнейшими научными центрами нашей страны будет развиваться и дальше. Без этой интеграции, конечно, современная наука (тем более нейронаука) невозможна.

– Какие успехи в доклинической диагностике нейродегенеративных заболеваний? С какими этическими проблемами это связано? Насколько оригинальны ваши подходы?

– Коварство нейродегенеративных заболеваний в том, что процесс на протяжении десятилетий развивается исподволь, незаметно. К моменту, когда появляются первые симптомы, погибает уже как минимум половина нейронов в критической области мозга, и говорить о реальной нейропротекции на этом этапе, наверное, уже поздно. Поэтому основная задача – максимально ранняя, если хотите, «предранняя» диаг­ностика латентной стадии нейродегенерации. Мы этим занимаемся с 1990­х гг., в первую очередь, при болезни Паркинсона. Нами за этот период были протестированы практически все известные биомаркёры данного заболевания и установлено, что одним из наиболее чувствительных и специфичных признаков является гиперэхогенность чёрной субстанции (ГЧС), выявляемая при транскраниальной сонографии. Мы показали, что у здоровых людей, имеющих ГЧС или мутацию в гене паркинсонизма, с годами накапливаются «малые» маркёры болезни Паркинсона – вегетативная дисфункция, нарушения поведения в фазе быстрого сна, расстройства обоняния, нарушения цветового зрения и т.д. Наблюдение набранных групп пациентов длится уже 15 лет, и вот результаты: в группе с одним «большим» и 2­-3 «малыми» маркёрами уже несколько человек заболели болезнью Паркинсона, тогда как в группе здоровых лиц – не заболел никто. Таким образом, принципиально была доказана возможность формирования группы риска по болезни Паркинсона; отметим, что по абсолютно сходным программам работали и наши зарубежные коллеги.

Очень важны новые нейровизуализационные маркёры болезни Паркинсона, которые внедрены в последние 5-­7 лет благодаря появлению высокопольных МР-­томографов (не ниже 3 Тесла) и специальных режимов исследования. Было показано, что при данном заболевании очень рано подвергаются дегенерации кластеры дофаминергических нейронов в чёрной субстанции – так называемые нигросомы, и их исчезновение служит важным признаком болезни. По нашим данным, отсутствие нигросомы-­1 обладает чувствительностью и специфичностью более 90-­95% в дифференцировании болезни Паркинсона от нормы и такого сходного заболевания, как эссенциальный тремор. Эта методика может удачно дополняться режимом нейромеланин­чувствительной МРТ, когда ещё на стадии «предболезни» мы можем зарегистрировать уменьшение площади чёрной субстанции в результате снижения уровня пигмента дофаминовых клеток нейромеланина. В нашей стране уже в нескольких центрах появилась и возможность ПЭТ-­диагностики болезни Паркинсона с использованием радиофармпрепарата флуородопы, но эта методика «улавливает» патологию дофаминового обмена в мозге лишь за 3-­4 года до начала болезни, к тому же она очень сложна, дорога и связана с радиоактивным облучением. Не случайно ПЭТ ни в одной стране мира не является методом рутинного скрининга на болезнь Паркинсона, и именно поэтому столь важны более доступные маркёры дегенерации чёрной субстанции по данным МРТ, о которых я упомянул. Сегодня определение нигросомы­1 уже проводится во многих клиниках нашей страны, имеющих МРТ­-аппараты 3 Тесла, и этому в значительной степени способствовали наши первые в стране публикации на эту тему, а также сделанные нами презентации данной методики на крупнейших российских научно­практических форумах.

Конечно, при болезни Паркинсона наиболее интересны биомаркёры, направленные на определение патологического белка альфа­синуклеина – именно его агрегаты в нейронах центральной и периферической нервной системы являются первоосновой моторных и немоторных проявлений заболевания. Первым шагом на этом пути стало иммуногистохимическое выявление альфа­синуклеина в вегетативных нейронах биоптатов кожи, слюнной железы и других органов. Мы совместно с челюстно­лицевыми хирургами МОНИКИ наладили у этих пациентов биопсию подъязычной слюнной железы и показали, что специфичность выявления фосфорилированной формы альфа­синуклеина в дифференцировании болезни Паркинсона (даже в начальной стадии) с нормой составляет 100%, а специфичность – 96,7%. Это очень высокий показатель! Но инвазивность методики существенно ограничивает её применение. Новым прорывом последних лет в этом направлении стала разработка метода индуцированной конверсии альфа­синуклеина в реальном времени (техника «затравочной амплификации» белка). Сущность метода состоит в следующем.

В раствор, содержащий рекомбинантные фибриллы нормального альфа­синуклеина, добавляют кап­лю биообразца пациента (обычно это цереброспинальная жидкость), и если в ней есть хотя бы несколько патологических молекул, то при определённых условиях запускается реакция самосборки патологического альфа­синуклеина из нормальных молекул, в избытке имеющихся в растворе. Мы можем видеть нарастание этих агрегатов в режиме реального времени благодаря специальным красителям. Метод работает и на доклинической стадии, позволяя зарегистрировать патологию альфа­синуклеина задолго до манифестации клинической стадии болезни Паркинсона. И вот сегодня я с гордостью могу сообщить, что в 2024 г. мы смогли вместе с нашими коллегами из Института биоорганической химии и МГТУ воспроизвес­ти эту реакцию. У нас есть своя модификация методики, которую мы будем «доводить до ума» в ближайшие месяцы, но главное уже сделано! Причём в валидации разработанного метода диагностики на основе индуцированной конверсии альфа­синуклеина как раз очень помогает наличие у нас ранее отобранной группы риска по болезни Паркинсона (лица на доклинической стадии болезни), о чём я уже упоминал.

Большое место в наших исследованиях занимает изучение транскриптомных маркёров: в частности, совместно с Институтом молекулярной генетики РАН нами показана связь ранней и доклинической стадий болезни Паркинсона с нарушением экспрессии генов эндоцитоза, митохондриального биогенеза, системы контроля качества белков, нейротрансмиттерного обмена и некоторых других процессов, что может быть ценным дополнением к другим биомаркёрам при формировании групп риска. Важно отметить, что указанные нарушения экспрессии генов выявлены нами в клетках крови, что повышает доступность этих методов.

Очень интересны и другие методы ранней диагностики болезни Паркинсона – например, по тончайшим изменениям мимики и формулы движений, зарегистрированным с помощью специальных датчиков (технология «компьютерного зрения»), или методика «оптической биопсии» с детекцией патологических спектров индуцированного излучения кожи вследствие накопления в ней альфа­синуклеина и других биохимических изменений, характерных для данного заболевания. Эти методы мы разрабатываем совместно с коллегами из МГТУ и МФТИ.

Таким образом, в течение многих лет Научный центр неврологии находится на самом переднем крае в области разработки и внедрения новейших технологий и биомаркёров ранней и доклинической диагностики болезни Паркинсона. Некоторые из наших оригинальных методик не только не уступают, но и по ряду параметров превосходят зарубежные аналоги. Думаю, что столь комплексно и системно данной проблемой не занимается ни один научный коллектив в нашей стране. Поэтому я был неприятно удивлён, увидев в недавнем интервью уважаемого мною академика Михаила Угрюмова («МГ» № 50 от 18.12.2024) утверждение о том, что в арсенале Научного центра неврологии якобы нет никаких методов, направленных на доклиническую диагностику и превентивную терапию болезни Паркинсона. Оставим это утверждение на его совести.

– А как обстоит дело с болезнью Альцгеймера?

– Для болезни Альцгеймера проблема ранней и доклинической диагностики уже принципиально решена, потому что основные её белковые «виновники» – патологические формы бета­амилоида и тау­протеина – в силу определённых причин гораздо легче могут быть определены в цереброспинальной жидкости и в крови. В мире методы иммуноферментного и иммунохемилюминесцентного анализа данных белков в ликворе применяются уже довольно давно, а в нашей стране наш Центр стал пионером – мы проводим такую диагностику с 2019 г. Сейчас это делают уже 4 центра в Москве. Почему это важно? Потому появился первый препарат для «вымывания» бета­амилоида из мозга на основе моноклональных антител. И такое лечение можно проводить только пациентам с молекулярно подтверждённым диагнозом болезни Альцгеймера. И поэтому мы обязаны создавать и развивать систему специфической диагностики этого заболевания в отечественных клиниках.

– Скажите, как вы относитесь к идее нагрузочных или провокационных проб в неврологии?

– Это давняя идея академика М.Угрюмова: вот мы сейчас введём препарат (обратимый ингибитор тирозингидроксилазы – фермента синтеза дофамина), и здоровый человек из группы риска «на глазах» временно превратится в паркинсоника, а мы это увидим, зафиксируем и поставим диагноз. Около 15 лет назад Михаил Вениаминович собрал у себя в институте ведущих неврологов страны – экспертов в области болезни Паркинсона, излагая эту идею и приглашая к сотрудничеству. И практически все присутствующие тогда на встрече паркинсонологи (академик Н.Яхно, профессора О.Левин, Н.Фёдорова, ваш покорный слуга и другие) отнеслись к ней весьма скептически. Давайте я вкратце изложу свои аргументы. Клиническая диагностика болезни Паркинсона, особенно в дебюте заболевания при минимальных симптомах, – очень сложный и тонкий процесс. На этой стадии даже в специализированных клиниках мира – до 30-­35% диагностических ошибок. Потому что пациент с кажущейся гипомимией, может быть, сегодня просто не выспался, или у него депрессия и т.д. Это очень вариабельный приз­нак. Уловить лёгкую пластичность мышечного тонуса тоже очень непросто, как и гипокинетический декремент в стадии начальных клинических проявлений. Лёгкий преходящий тремор пальцев рук может быть даже у здоровых людей при волнении, тем более на приёме врача (вариабельность амплитуды тремора при болезни Паркинсона, например, составляет до 40%). Вот нам показалось, что человек после нагрузочного теста стал на время чуть более замедленным. Но что это значит? Где здесь граница между нормой и патологией? Сколько баллов он должен набрать по шкале UPDRS? Ну давайте считать, что 8. А если у него будет 7 или 6 баллов – то он здоров? Но это же слишком субъективно, чтобы на таком зыбком фундаменте строить серьёзное заключение. Более того, при диаг­ностике болезни Паркинсона в её начальной стадии мы обязательно оцениваем не только двигательные пробы, но и спектр немоторных проявлений (причём в динамике их развития на протяжении 3­5 лет) и целый ряд других параметров. Резюмируя сказанное: разовый приём тест­лекарства – это не волшебная кнопка «выключателя», нажатием которой можно «запускать» и «отменять» клинику болезни Паркинсона по своему желанию. При данном заболевании это, в принципе, невозможно. Для любого практического невролога, пос­тоянно имеющего дело с такими пациентами, всё вышесказанное совершенно очевидно. Это первое.

Второе – вопросы безопасности. Да, вроде бы препарат a­метил­п­тирозин сам по себе относительно безвреден и у других категорий больных применяется в клинике уже долгое время. Но мы знаем, что в ранней стадии болезни Паркинсона компенсация очень хрупкая, и мы не можем быть уверены, что обсуждаемый провокационный тест не будет иметь серьёзных долгосрочных последствий в плане дальнейшего течения болезни. Как показывает клиническая практика, любое внезапное вмешательство в моноаминергические системы у таких пациентов (например, «лекарственные каникулы» с отменой принимаемых препаратов, случайный приём нейролептиков или иных антидофаминергических средств и т.д.) может вызвать резкое нарушение сложившегося нестойкого нейротрансмиттерного баланса в ЦНС и в ряде случаев спровоцировать серьёзное и даже необратимое ухудшение течения заболевания. Такой подход слишком напоминает методы, которые использовали в экспериментах на животных почти 200 лет назад, удаляя какую­либо эндокринную железу с целью узнать, за какие эффекты отвечают продуцируемые ею гормоны. Но то, что было оправдано для исследовательских целей у животных, не может быть рекомендовано к применению на людях, тем более спустя два столетия. Кроме того, любое вмешательство в работу организма человека, приводящее к его дополнительному повреждению, вызывает много этических вопросов. Есть здесь и другие соображения.

Поэтому я считаю, что обсуждаемый провокационный тест с целью ранней диагностики болезни Паркинсона концептуально несос­тоятелен и клинически нереализуем. Тем более в наши дни, когда появились специфические методы детекции патологического альфа­синуклеина. Иными словами, этот метод не только сомнителен – он нам, неврологам, сегодня просто не нужен.

– В 2007-­2011 гг. вы были вице-­президентом Европейской федерации неврологических обществ, а сейчас являетесь членом комитета по нейрогенетике Европейской академии неврологии. Продолжается ли сотрудничество с европейскими неврологами последние два года? Отразились ли санкции на качестве и количестве научных исследований?

– Не буду лукавить. Конечно, контакты с европейскими коллегами сейчас затруднены. Но взаимный интерес, контакты и совместные работы продолжаются. Например, в начале 2024 г. у нас с коллегами из Великобритании и Германии вышла прорывная статья в таком ведущем журнале, как PNAS, где мы доказали, что белок гамма­синуклеин может вызывать новые формы нейродегенеративных заболеваний. Другой пример касается болезни Помпе, – очень редкой курабельной аутосомно­рецессивной формы миопатии. Так получилось, что мы набрали в рамках клинических исследований больше всех в мире взрослых пациентов с данной патологией. Знаете почему? Благодаря нашим старым добрым связям с коллегами из некоторых стран бывшего Союза (Узбекистан и др.), где в больших семьях всегда выявляется много рецессивных форм патологии.

И вот в значительной степени благодаря этому новый фермент­заместительный препарат для лечения болезни Помпе был необычно быстро зарегистрирован в США и других странах и сейчас активно применяется, в том числе и в России. На эту тему опубликованы с нашим участием уже три статьи в самых престижных журналах (Lancet Neurology и др.). И третий пример. Существует Фонд Майкла Джей Фокса по поддержке исследований болезни Паркинсона, запустивший около 8 лет назад проект по изучению генетики этой болезни. Мы в нём активно участвуем, и совместные с нашими зарубежными коллегами статьи по данному проекту продолжают регулярно выходить в рейтинговых международных журналах.

Больше того, появились новые возможности для сотрудничества. У нас с этого года идёт российско­китайский проект Российский научный фонд по изучению роли альфа­синуклеина в индуцированном старении клеток мозга при болезни Паркинсона. Наша сотрудница ездила в Китай на семинар, обучилась там многим методикам, а китайские коллеги, в свою очередь, приезжали к нам летом, участвовали в совместной школе на нашем «Нейрофоруме­2024» и обучались ряду методик в Институте мозга. Российская и китайская команды в рамках этого проекта очень хорошо дополняют друг друга в контексте исследовательских компетенций, опыта, оборудования и т.д. Мы недавно подали заявку на конкурс российско­индийских проектов, есть и другие новые возможности, которые мы будем стараться реализовать. Сейчас на самом высоком уровне начинает осуществляться координация исследований стран БРИКС. Этой работой активно занимается Президиум РАН и директор нашего центра академик Михаил Пирадов, который является вице­президентом РАН. Совсем недавно при Президиуме РАН создан Межведомственный научный совет по нейронаукам, сопредседателями которого являются Михаил Ковальчук, М.Пирадов и Вероника Скворцова. Поэтому мы вправе ждать новых успехов и прорывных результатов, которые помогут решить стратегические задачи, стоящие перед нашей страной, в том числе успешнее решать вопросы демографии и активного долголетия.

– В интервью порталу «Научная Россия» вы сказали, что в молодости играли в шахматы. Продолжаете ли играть сейчас?

– Да, это давняя любовь ещё со школьных времён. В студенческие годы я был довольно сильным перворазрядником и даже набрал необходимые квалификационные баллы для категории «кандидат в мастера спорта», был капитаном шахматной сборной команды 1 ММИ им. И.М.Сеченова. Сейчас я, конечно, серьёзно не играю, поскольку на это совершенно нет времени. Но иногда, что называется, «для души», могу разыгрывать какие­то классические партии, слежу за крупнейшими событиями в мире, дружу с гроссмейстером Т.Раджабовым, знаком с С.Карякиным, В.Крамником и другими выдающимися шахматистами современности. Эта очень тёплая, эмоциональная часть жизни всегда остаётся со мной.

– А другие увлечения у вас есть?

– В детстве я несколько лет занимался в секции лёгкой атлетики, а сейчас ежедневно стараюсь проходить 5­7 км – либо на дома тренажёре, либо на улице. Это не только для поддержания физичес­кой формы – дело ещё и в том, что когда поздно вечером идёшь гулять по парку, то за этот час у меня в голове обычно складывается нужный «пазл», появляются готовые решения. Всем советую хотя бы 2­3 км проходить ежедневно. Кстати говоря, физическая активность – это один из доказанных факторов профилактики болезни Паркинсона.

– Расскажите, пожалуйста, о своей семье.

– Отец был военным, поэтому наша семья несколько раз меняла место жительства – служба есть служба! Моя мама в своей профессиональной жизни была медицинс­кой сестрой, ей недавно исполнилось 90 лет, и она по­прежнему очень близко к сердцу принимает любые мои радости, заботы и проб­лемы. Жена из врачебной семьи, она тоже невролог, у нас в центре окончила ординатуру и аспирантуру. Здесь мы и познакомились. Сейчас она заведует отделением неврологии в одной из московских больниц. Старшая дочка получает техническое образование и занимается прикладной математикой и программированием. А младшая учится в медицинском лицее, в 11­м классе, и, между прочим, уже «засветилась» в проекте по цифровым двойникам клеток мозга. Надеюсь, она пойдёт по нашему пути.

– Вы всегда занимаете активную жизненную позицию. Поделитесь секретом, как удаётся держать себя в тонусе?

– Никогда не унывать (на уныние просто недопустимо тратить своё время) и всегда двигаться только вперёд.

От редакции. Проблема нейродегенеративных заболеваний является междисциплинарной. При отсутствии критической массы отечественных экспертов почти в любой области науки, включая неврологию, особое значение приобретает международная экспертиза в виде публикаций в высокорейтинговых международных журналах и выступлений на высокопрофессиональных конгрессах. Поскольку вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения болезней Паркинсона и Альцгеймера имеют колоссальное медицинское и социальное значение, предлагаем провести «круглый стол» для обсуждения современных подходов к решению этих проблем с участием ведущих специалистов.