Кардиология как наука: от теории к практике. Томские учёные разгадывают причины и механизмы болезней сердца

Казалось бы, зачем тратить силы и время на изучение того, что уже вполне хорошо изучено? Например, в кардиологии: может возникнуть впечатление, что природа артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности давно распознана, и способы их лечения разработаны. У самих кардиологов - и клиницистов, и учёных - такая постановка вопроса вызывает недоумение, потому как имеющиеся варианты лечения АГ, ИБС и ХСН не всегда дают ожидаемые результаты. А для создания более эффективных необходимо найти либо новые этиологические или патогенетические мишени, либо принципиально иные способы воздействия на них. И то, и другое в сфере интересов лаборатории рентгенэндоваскулярной хирургии НИИ кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра. Мой собеседник - ведущий научный сотрудник лаборатории доктор медицинских наук Станислав Пекарский.

Успокоить почечные нервы

 - Станислав Евгеньевич, сегодня научные проекты, как правило, междисциплинарные: для их реализации необходимо собрать команду специалистов из разных институтов и даже разных областей науки. Вашей лаборатории в этом смысле проще, поскольку вы в одном лице и учёный-медик, и биофизик, и математик. Как это получилось?

 - В школе обнаружились способности к математике и физике, поэтому изначально я планировал карьеру в области радиофизики и электронной техники. Наиболее инновационным направлением тогда казалось применение физики и электроники в биологии и медицине. А в Томском медицинском институте как раз открыли медико-биологический факультет, включавший специальность «биофизика». Но во время учёбы на этом факультете я понял, что достичь реальных успехов медицинской науке можно, только имея врачебную квалификацию. Цель нашей науки - новые методы диагностики и лечения, их нельзя разработать исключительно теоретически или экспериментально.

 В итоге я окончил лечебный факультет, затем аспирантуру по кардиологии и с тех пор работаю врачом и учёным в области кардиологии и рентген-эндоваскулярной хирургии. Считаю себя всё-таки больше учёным, чем врачом. А поскольку продолжаю совершенствоваться в математике и физике, включая биофизику, это даёт мне дополнительные возможности и преимущества в проведении исследований.

 - Метод ренальной денервации при резистентной гипертонии - одно из направлений работы лаборатории и предмет вашего личного интереса. Именно томичи были первыми, кто взялся за эту тему в нашей стране, и до сих пор совершенствует процедуру. Почему?

 - Сначала напомню, что метод малотравматичной симпатической денервации почек предназначен для лечения пациентов с рефрактерной формой артериальной гипертонии (АГ). Суть ренальной денервации - электротермическая блокада почечного нервного сплетения с помощью катетерного электрода, который вводится в просвет почечной артерии. Задача - отключить ведущий физиологический механизм поддержания высокого артериального давления (АД). Таким механизмом является избыточная стимуляция почек со стороны центральной нервной системы у пациентов с гипертонической болезнью, что ведет к задержке жидкости, увеличению объёма циркулирующей крови и повышению давления. Денервация позволяет избирательно «успокаивать» гиперактивные почечные нервы, тем самым устранять задержку жидкости, уменьшать избыточный внутрисосудистый объём и давление.

 Первые научные результаты по этой теме были опубликованы в журнале Lancet в 2009 году. Из той статьи мы узнали о методе ренальной денервации, заинтересовались и решили внедрить в нашем институте. Проблемы лечения АГ мы прекрасно знаем. Несмотря, на высокоразвитое фармакологическое лечение гипертонии - более пяти групп гипотензивных средств с общей численностью свыше ста оригинальных препаратов - достичь контроля артериального давления удаётся менее чем у половины пациентов. Соответственно, больше половины больных остаются в зоне риска осложнений АГ, в первую очередь инсульта и инфаркта.  

 - Речь идёт о том, что часть препаратов недоступна по каким-то причинам, например, они дорогостоящие? Или пациенты не привержены лечению?

 - Проблем с доступностью гипотензивных лекарств нет нигде в мире. Речь о том, что у части больных АГ в принципе устойчива к любой гипотензивной фармакотерапии, а неприверженность лечению - как ни странно, ещё одна часть этой проблемы.

 Что представляет собой феномен биологической фармакорезистентности? Главное свойство живых систем - гомеостазис, то есть способность поддерживать равновесие. Посредством фармакотерапии мы стараемся сдвинуть существующее равновесие в организме пациента на уровень более низкого давления, и организм активно этому сопротивляется. Например, на лечение блокаторами адренорецепторов он отвечает увеличением количества таких рецепторов. На лечение препаратами, угнетающими процесс синтеза ферментов, организм отвечает переключением такого синтеза на другой путь.    

 Однако наиболее мощным механизмом защиты является истощение функции контроля поведения. Что это значит? Для регулярного приёма лекарств информация об этом должна постоянно храниться в оперативной памяти, и в положенное время пациент вынужден приложить усилие, остановить свою текущую деятельность ради того, чтобы выпить таблетки. Неудивительно, что такая энергозатратная функция через некоторое время истощается: человек или забывает принимать препарат, или не может себя заставить. Это происходит всегда, но в разной степени - от кратковременных «лекарственных каникул» до полного отказа от лечения. Таков психологический механизм отмены приверженности терапии.

 В результате в России и других странах примерно одинаковая статистика. Около 40% населения имеют повышенное АД и должны принимать лекарства, но даже на при назначении трёх и больше препаратов, в т.ч. диуретиков, давление остаётся выше целевых значений более чем у половины.

 При этом дальнейший потенциал развития фармакотерапии гипертонии, по всей видимости, исчерпан. Начиная с 2011 года мы не видели ни одного нового гипотензивного препарата. И, насколько нам известно, появление их не ожидается, разработки в этом направлении практически остановились. 

 - Если биологический феномен резистентной АГ реален, что делать?  

 - В таких условиях медицина вынуждена обращаться к концептуально новым способам лечения гипертонии. Эндоваскулярная абляция почечных нервов - один из таких вариантов.

 - Насколько долгосрочен эффект такой процедуры?

 - Наш опыт показывает, что у пациентов, которые ответили на вмешательство значительным снижением артериального давления - а это примерно 80% от всех, кому была выполнена процедура, - эффект такого воздействия не только не угасает с годами, а напротив, может нарастать. Мы продолжаем наших пациентов наблюдать, оцениваем отдалённые эффекты и представляем результаты на конференциях. В то же время, как упоминалось выше, у 20% больных эффект может быть недостаточный, например, по причине технической невозможности выполнить процедуру в достаточном объёме.

 Главные преимущества эндоваскулярного вмешательства - хирургическая радикальность и отсутствие системных побочных эффектов в сравнении с фармакотерапией.

 - Тогда почему вы с коллегами решили оптимизировать эту методику?  

 - Исходная методика заключалась в том, чтобы наносить термическое воздействие равномерно в стволе почечной артерии, т.е. проксимальной части от аорты до разветвления на конечные ветви. Это удобно в плане манипуляций, в то же время такая простота сомнительна в плане эффективности воздействия на сложно организованные анатомические структуры.

 Мы же перераспределили воздействие в дистальную часть артерии и сконцентрировали его в конечных ветвях.

 - Что натолкнуло вас на мысль изменить зону термического воздействия?

 - Конечно, проще взять готовую технологию и использовать её, не задумываясь. Но мы подвергли сомнению ту анатомическую концепцию, которую авторы положили в основу метода ренальной денервации. Это концепция о том, что висцеральные симпатические нервные волокна, иннервирующие внутренние органы, не образуют отдельных нервных стволов подобно скелетным нервам, а формируют сплетения вокруг артерий, кровоснабжающих эти органы. Она возникла в XIX, и, к сожалению, присутствует до сих в качестве основной во всех современных медицинских пособиях по анатомии.

 Мне удалось найти исследования начала XX века, которые уже тогда опровергали упомянутую концепцию. Согласно этим исследованиям, симпатические волокна идут к соответствующим органам независимо от артерий. В частности, почечные симпатические нервы берут начало в пара-аортальных ганглиях верхней части брюшной полости и идут прямо к воротам почки, где концентрируются вокруг дистальной часть почечной артерии и становятся максимально доступны для термического воздействия из просвета артерии.

 В итоге, опираясь на эти данные о хирургической анатомии, мы предложили свою идею - перенести воздействия в зону максимальной концентрации почечных нервов и их доступности для эндоваскулярной абляции. Рандомизированное контролируемое исследование, проведённое в Томском НИИ кардиологии, доказало, что мы правы. Оптимизированная дистальная денервация показала существенное - примерно в два раза - увеличение эффекта по снижению артериального давления в сравнении со стандартной проксимальной. Это вызвало большой интерес в профессиональном сообществе, и к настоящему времени все перешли на такой вариант проведения процедуры.

 - Вы имеете в виду зарубежных или российских кардиохирургов?

 - В основном зарубежных. В России мало кто из специализированных клиник занимается ренальной денервацией при рефрактерной гипертонии. Наибольший опыт у Томского НИИ кардиологии - мы прооперировали свыше 180 пациентов. В других федеральных медицинских центрах существенно меньше - от 30 до 70-ти операций.

 Причина - большая стоимость оборудования и расходных материалов. К сожалению, в отличие от многих высокотехнологичных вмешательств ренальная денервация до сих пор не включена в Программу Госгарантий, хотя все доказательные исследования выполнены, клинические консенсусы разработаны ещё в 2020 году. Выполнять процедуру можно либо по полису добровольного страхования, либо за счёт личных средств пациента.

 К счастью, мы можем позволить себе оперировать больных бесплатно в рамках научной работы. Правда, не в таких масштабах, как это необходимо, учитывая распространённость в популяции резистентной формы гипертонии. В целом эндоваскулярные вмешательства сегодня выполняются главным образом пациентам с ИБС, распространённость которой кратно меньше, чем АГ. Если бы мы без ограничений стали брать пациентов с гипертонией для проведения ренальной денервации, количество операций увеличилось бы в разы. А соотношение пациентов с ИБС и АГ, направляемых на эндоваскулярные вмешательства, составило бы 1:8.

 - Невероятно, если учесть уровень смертности от инфаркта и инсульта при неэффективно леченной гипертонии.

 - Осмелюсь высказать предположение, что помимо высокой себестоимости процедуры эндоваскулярной почечной денервации есть ещё один фактор, который может тормозить внедрение этой методики. Фармакологическое лобби - не будем забывать о его существовании. В его интересах сдерживать развитие хирургического варианта лечения гипертонии, поскольку такой переход означает снижение продаж лекарственных препаратов.

 Между тем, в мире внедрение метода ренальной денервации идёт активно. Во многих странах официально рекомендуется проводить эту процедуру пациентам с АГ при недостаточном эффекте или непереносимости фармакотерапии.

 Стеноз стенозу - рознь

 - Есть ли ещё какие-то разделы эндоваскулярной хирургии, где ваша лаборатория пытается усовершенствовать то, что считается совершенным?

 - Есть. Например, мы разрабатываем новые подходы к стентированию коронарных артерий.

 Так, в настоящее время в мире активно развиваются направления интраоперационной внутрисосудистой визуализации и физиологии. В Японии уже 90% случаев коронарного стентирования проводится под контролем внутрисосудистой визуализации. В Европе пока меньше.

 Что касается нашего института, здесь тоже проводятся оптическая когерентная томография и инвазивное измерение транс-стенотических градиентов артериального давления. Мы выполняем все сложные и высокорисковые коронарные вмешательства при стволовых, бифуркационных, протяженных, кальцинированных стенозах, многососудистых поражениях под контролем этих технологий и убеждены в необходимости их использования. И здесь нам есть, где приложить свои знания, чтобы добиться более высоких результатов.

 В частности, мы разрабатываем способы более эффективного использования этих технологий при стентировании коронарных артерий. Уже готова одна хорошая технология - метод интегральной оценки функциональной значимости многососудистого атеросклероза коронарных артерий, который в отличие от стандартного учитывает уровень и множественность поражений.

 - В чём новизна данного подхода?

 - Стандартная оценка функциональной значимости стенозов, т.е. их способности ограничивать коронарный кровоток и вызывать ишемию, с помощью фракционного (ФРК) или моментального резервов коронарного кровотока (МРК) предполагает одно пороговое значение для всех стенозов, без учёта их уровня и множественности. В отличие от неё наша оценка корректирует измеренные значения этих показателей в зависимости от уровня и количества стенозов. Иными словами, в зависимости от доли миокарда, которой угрожают эти стенозы. Чем эта доля больше, тем выше  риск стеноза при тех же фактически измеренных значениях.

 Например, стеноз образовался в начальной части артерии, следовательно, за ним большой объём миокарда. Когда он в средней части - меньше, а когда расположен дистально - за его «спиной» менее 10% сердечной мышцы. Исходя из этого, влияние разных стенозов на судьбу человека разное. Если это проксимальной стеноз передней нисходящей артерии, то можно сказать, что его эффект примерно в три раза больше, чем эффект одиночного не проксимального стеноза одной из её ветвей, поскольку за ним примерно в три раза больший объём миокарда. А если это стеноз ствола левой коронарной артерии, риск выше в 5-6 раз.

 Предложенный нами интегральный показатель позволяет более точно оценивать показания к стентированию, выбирать целевые поражения для имплантации стента, оценивать эффект вмешательства. Мы уже широко представили нашу разработку в научных публикациях и докладах на конференциях, сама методика интегральной оценки стенозов запатентована. Это однозначно российский научный приоритет.

  Тонко и чувствительно

 - Теперь о диагностике гипертонии. Известен метод суточного измерения профиля давления - СМАД. Томские кардиологи почему-то решили посмотреть на него под иным углом. Пытаетесь найти в данных мониторинга что-то большее, чем находят сейчас?

 - Наш замысел - создать технологию, которая позволила бы проводить количественную оценку динамики артериального давления, ассоциированную с естественным циклом суточной активности человека. Почему это важно? Поясню.

 Вот обычный суточный цикл активности: ночью мы спим, днём активны. Соответственно, когда мы активны, метаболические запросы организма возрастают, ему требуется больше кислорода и питательных веществ, а когда отдыхаем - меньше. Пропорционально растёт и снижается артериальное давление.

 Такая картинка кажется вполне физиологичной, не правда ли? Тем не менее, у многих людей изменение уровня АД происходит не столь адекватно. Может быть резкий подъём давления в утренние часы, что весьма опасно. Или оно может значительно снижаться ночью, что неблагоприятно для головного мозга. Высокое давление, с которым человек живёт днём, может вообще не снижаться ночью, что также создаёт угрозу.

 Сама по себе технология СМАД предполагает анализ давления как функции времени суток, однако существующие методы оценки полученных данных эту возможность почти не используют. Обычно выполняется последовательно от 48 до 96 измерений за сутки, значения которых просто складываются в «кучу» как случайное множество данных. Стандартный анализ до сих пор представляет собой простейшую описательную статистику: средние, максимальные, минимальные значения, стандартные отклонения, доля значений выше определённого уровня за стандартные периоды день, ночь и в целом за сутки.

 При этом по своей природе данные СМАД представляют упорядоченную во времени последовательность значений АД и ЧСС, позволяющую извлечь много важной информации о регуляции кровообращения и её нарушениях у пациента. В частности, характер и выраженность реакции давления и пульса на переход пациента в вертикальное положение утром и/или дневную активность по сравнению с ночным отдыхом.

 - Но ведь человек, которому проводится СМАД, делает записи, чем он занимался в течение суток: когда встал, когда работал, когда гулял, когда тренировался, когда лёг спать.

 - На практике оказалось, что этим записям верить нельзя, они далеко не всегда отражают истину. Возник вопрос, как определять суточную активность человека автоматически и объективно.

 Можно, например, делать это по уровню сердечного ритма, который является наилучшим индикатором физической и эмоциональной активности. Человек напрягается - частота сердечных сокращений растёт, расслабляется - сокращения реже. К тому же в отличие от артериального давления ритм - более чувствительный показатель. Даже если человек, находясь в положении лёжа, начнёт волноваться, пульс точно будет повышаться, а давление может не отреагировать.

 Таким образом, суточная запись сердечного ритма рисует вполне чёткую кривую активности в течение дневного бодрствования и ночного сна. Мы можем проанализировать эту кривую и определить по ней, когда значения сердечного ритма становятся меньше среднего значения за сутки, то есть начинается период ночного сна. Или когда они поднимаются выше среднего за сутки, то есть человек встаёт, и начинается фаза дневной активности. Такой анализ легко автоматизировать, например, в виде компьютерной программы или приложения для смартфона.

 И здесь у нас есть успехи. Так, удалось разработать оригинальные способы точной автоматической оценки ночного снижения и утреннего подъёма артериального давления, значительно превосходящие существующие аналоги. Это уже не классический вариант СМАД, а расширенный анализ с использованием высокоинформативных технологий распознавания образов (pattern recognition analysis) и анализа временных последовательностей (time series analysis).

 Мы свои научно-методологические выкладки давно опубликовали. Физики и инженеры готовы реализовать запросы медиков в виде аппаратуры. Дело за малым - объединить их и получить на выходе прибор для более тонкой, чувствительной диагностики гипертонии.

 - На что это влияет, какое значение имеет для клиницистов?

 - Если врач имеет реальное представление об индивидуальном суточном профиле АД, он может персонализировать схему терапии.

 К примеру, можно просто назначить одну таблетку пролонгированного действия утром и получить адекватный эффект днём, но избыточный ночью. Или, наоборот, если давление ночью выше. А можно с учётом суточного профиля артериального давления и периода полувыведения препарата подобрать такую схему лечения, которая действительно помогала бы достигать целевых уровней АД и днём, и ночью. Таким образом, более адекватно разгрузить сердечно-сосудистую систему, уменьшить риски неблагоприятных исходов.

 Лежать, сидеть или ходить?

 - Вывод учёных томского НИИ кардиологии о том, что гипертония является закономерным результатом адаптации организма к «сидячему» образу жизни - это в большей степени фундаментальное или прикладное знание?

 - Само по себе исследование адаптации кровообращения человека к действию гравитации можно назвать теоретическим. Но его результат однозначно прикладной.

 Знание физики помогло мне понять механизмы, с помощью которых организм противодействует гравитационно-обусловленному перераспределению крови в нижние части тела и поддерживает эффективное кровообращение в верхней части тела в вертикальном положении. Исходя из понимания этих механизмов стало возможным определить, какие факторы влияют на уровень гравитационного стресса в сердечно-сосудистой системе, и какова роль этого стресса в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

 В рамках данного направления разработана упомянутая вами теория патогенеза эссенциальной артериальной гипертонии как естественной адаптации организма к избыточному гравитационному стрессу в сердечно-сосудистой системе вследствие «сидячего» образа жизни.

 - Чем вас привлекла эта тема?

 - Совершенно очевидно, что, несмотря на максимально развитое фармакологическое лечение и внедрение альтернативных способов снижения АД, таких как ренальная денервация, число пациентов с гипертонией и её осложнениями не только не уменьшается, но наоборот, растёт. Следовательно, пора делать акцент не на лечение симптомов в виде повышения АД, а на устранение причин повышения давления. Нам нужно знать исходные причины болезней сердца и сосудов. Этиология АГ до сих пор неизвестна, и вышеуказанная теория представляется верным направлением такого поиска.

 К тому же для меня лично это ещё одно направление науки, где можно применить свои знания не только в области медицины, но также биофизики, физики и математики.

 Говоря схематически, поскольку человек - существо прямоходящее, наша сосудистая система 2/3 времени суток расположена вертикально, в направлении гравитационного поля Земли. Оно создаёт в сосудистой системе значительный градиент гравитационного потенциала, что   заставляет свободную кровь двигаться в нижние части тела. А чтобы кровь вернулась на уровень сердца или головного мозга, нужно приложить противоположно направленную силу неменьшей величины, которая будет двигать кровь снизу вверх или препятствовать её перераспределению вниз.

 Для этой цели в организме существуют специальные инструменты - вазоконстрикция и периферический мышечный насос. Первый действует по принципу обратной связи: барорецепторы, которые находятся в  верхней части системы - сонных артериях, дуге аорты, предсердиях, - постоянно мониторируют артериальное давление в этих регионах. Если оно снижается, включается механизм вазоконстрикции, то есть сужения сосудов ниже уровня сердца. При этом сужение происходит пропорционально гравитационному градиенту: максимально в стопах и голенях, меньше в сосудах бёдер, ещё меньше в брюшной полости и минимально на уровне сердца. В результате кровь выжимается наверх, поддерживается кровообращение сердца и головного мозга.

 - Пока всё выглядит оправданным. Тогда почему вы используете слово «стресс» с явно негативным оттенком?  

 - Дело в последствиях. Сужение сосудов увеличивает их сопротивление кровотоку. В итоге сердце должно больше работать, чтобы преодолеть возросшее сопротивление и поддерживать тот же уровень системного кровотока. Со временем энергозатратная вазоконстрикция переходит в структурную адаптацию - ремоделинг, то есть необратимое пассивное сужение артерий. В итоге развивается артериальная гипертония как приспособление организма к вертикальному гравитационному стрессу в сосудистой системе.

 Беда в том, что исторически медицинская наука в экспериментах опиралась на физиологические модели животных, которые не являются прямоходящими. Их сосудистая система в отличие от человеческой «горизонтальная» и не испытывает выраженной зависимости от гравитационного поля Земли. Это привело к формированию «горизонтального» представления о физиологии кровообращения. Вот почему явление гравитационного стресса до сих пор оставалось практически незамеченным кардиологической наукой.

 Исключение - космическая медицина, где изучают влияние невесомости на организм человека. Было обнаружено, что в продолжительных космических полётах возникает «синдром пухлого лица и птичьих ног». В отсутствие силы тяжести жидкость в организме возвращается в верхнюю часть тела, лицо отекает, а ноги, наоборот, худеют. АД снижается, сердце атрофируется, что свидетельствует о меньшей его работе в невесомости. В результате такой адаптации к отсутствию гравитационного стресса космонавты, возвращаясь на Землю, не могут стоять: они либо сидят, либо полулежат. Дело в том, что сила тяжести снова перераспределяет кровь в нижние части тела, и требуется время для адаптации к земной гравитации.  

 - Управлять этим явлением можно? Я имею в виду не в космосе, а на Земле?

 - Управлять им очень легко. И необходимость в этом нарастает, поскольку гравитационный стресс усиливается в условиях современного образа жизни.  

 Тут уместно вспомнить про второй естественный встроенный инструмент борьбы с гравитационным сосудистым стрессом в организме человека - так называемый периферический мышечный насос. Вены нижних конечностей имеют клапаны и проходят вместе с мышцами внутри жёстких фасциальных каналов. Когда мышца сокращается, её поперечный размер увеличивается, вена сдавливается, кровь из неё вытесняется благодаря клапанам только в одну сторону - вверх, то есть как в сердце. В данном случае это «периферическое сердце»: человек идёт - оно работает. Слово «идёт» здесь ключевое.

 Для многих будет откровением, но наше сердце испытывает гораздо меньшую нагрузку, когда мы идём спокойным шагом, чем когда лежим, потому что работает периферический насос, который берёт на себя задачу возвращать кровь к сердцу. Однако, этот насос полностью выключается, когда человек сидит. В таком положении в сосудистой системе возникает значительный гравитационный градиент, эффект которого компенсируется только системным сужением сосудов нижней части тела и, как следствие, усиленной работой сердца, ростом артериального давления для преодоления повышенного сосудистого сопротивления. И чем дольше мы сидим, тем больше эти эффекты.

 Интересно, что в положении стоя сосудистый гравитационный стресс может быть меньше, поскольку человек непроизвольно переминается с ноги на ногу, тем самым включая периферический мышечный насос.  Вывод такой: пассивное сидение - способ максимально увеличить гравитационный стресс в сосудистой системе, т.е. нагрузку на сердце и сосуды. Именно поэтому гипертония очень часто встречается у водителей-дальнобойщиков. Также в группе высокого риска работники офисов.

 - Как полученные вами знания могут использовать кардиологи и терапевты?

 - Если принять за истину, что гипертония является следствием гравитационного стресса, то наиболее разумной стратегией здравоохранения было бы направить усилия на устранение данной причины - профилактику длительного пассивного сидения, чем на популяризацию постоянного приёма гипотензивных препаратов.

 Нужно объяснять населению, что при длительном сидении важно либо делать частые перерывы и прогуливаться, либо, сидя, выполнять упражнения на сгибание стопы, чтобы икроножный мышечный насос включался регулярно. Если он будет работать с частотой, равной частоте сердечных сокращений, - например, 60 в минуту - это обеспечит максимальную защиту от гравитационного стресса.

Беседу вела Елена БУШ,

обозреватель «МГ»