В12-­анемия: забытая, но актуальная. Почему дефицит витамина может вызывать диагностические ошибки

 Обратиться к этой теме нас заставило следующее обстоятельство. В Национальном медицинском исследовательском центре гематологии Минздрава России недавно провели «круглый стол», посвящённый диагностике и лечению острого миелоидного лейкоза. Во время этого форума онкогематологи обратили внимание врачей других специальностей на то, что необходимо всякий раз досконально разбираться, почему в клиническом анализе крови пациента неожиданно появляются негативные изменения - резко снижается уровень гемоглобина и эритроцитов, - хотя очевидной клиники какого-то заболевания ещё нет.

 Ищите лучше

 Причин, по которым могут меняться показатели крови, масса от самых трагических, связанных с опухолевым процессом, до «банального» дефицита витаминов. Между тем, тот самый «банальный» B12-дефицит способен вызывать очень серьёзные изменения в гемограмме. Настолько серьёзные, что у гематологов возникает подозрение на тяжёлый гемобластоз.

 И хорошо, если в итоге выяснится: это всего-навсего существенный недостаток в организме витаминов группы В. Хорошо не только в плане прогноза заболевания, но и лечения, ведь при гемобластозе пациента ждёт весьма агрессивная химиотерапия. Надо ли говорить, какие последствия это будет иметь для человека, которому такое лечение в принципе не показано? Особенно когда речь идёт о беременных женщинах.  

 Напоминание об этом было вовсе не случайным. Дифференциальная диагностика острого миелоидного лейкоза и В12-дефицитной анемии, а также других цитопенических синдромов иногда может оказаться затруднительной даже для специалистов профильных учреждений. Актуальность проблемы усугубляется ещё и тем, что многие врачи вообще стали забывать о существовании такой патологии, как В12-дефицитная анемия.

 Не загадки, а особенности

 Сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НМИЦ гематологии кандидат медицинских наук Антон Лучкин в своей практике видел немало случаев В12-дефицитной анемии, которая лабораторными показателями «маскировалась» под острый лейкоз. Почему и в каких случаях такое возможно в принципе? Что является главным условием верной диагностики - опыт гематолога или наличие в клинике неких специальных методов исследования? С этими вопросами корреспондент «МГ» обратился к эксперту.  

 - Антон Владимирович, какие загадки таит в себе В12-дефицитная анемия, почему возникают сложности с постановкой диагноза?

 - Никаких загадок в этом заболевании нет, оно хорошо изучено. А сложности возникают в большинстве случаев по причине того, что В12-дефицитная анемия может встречаться в практике не только гематологов, но и врачей других специальностей. У первых опыта работы с такими пациентами существенно больше, следовательно, меньше диагностических проблем и ошибок. Но поскольку вначале такие пациенты оказываются в поле зрения терапевтов, педиатров и гинекологов, им непременно нужно знать и помнить о данной патологии.

 - Она действительно заслуживает особого внимания?

 - Да, заслуживает, хотя и считается, что В12-дефицитная анемия - заболевание редкое. Всего 3-4% населения мира живут с B12-дефицитом постоянно. Многие даже не догадываются об этом, поскольку болезнь не проявляет себя сколько-нибудь существенно.

 В то же время, по информации американских учёных, до 40% людей в возрасте старше 60 лет могут иметь либо клинически значимый B12-дефицит либо его субкомпенсированную форму. В последнем случае уровень B12 в организме может быть сниженным, а показатели крови остаются в норме.  

 Наконец, до 20% случаев глубокого B12-дефицита дебютируют с  неврологических нарушений – чувства онемения конечностей, парестезии - при ещё нормальных лабораторных анализах, что также затрудняет постановку диагноза.

 - Есть ли точное представление о том, что объединяет всех этих людей: генетические или этнические особенности, характер обменных процессов, наличие каких-то сопутствующих заболеваний, что-то иное?

 - Вообще В12-дефицитная - она же пернициозная или мегалобластная - анемия не относится к числу генетически детерминированных болезней. В то же время некоторые редкие формы заболевания могут быть связаны с наследственными нарушениями метаболизма транскобламина или дефектом молекул, отвечающих за всасывание витаминов В9 и В12 в кишечнике. Однако в популяции очень маленький процент носителей мутаций, приводящих к вышеуказанным дефектам. И диагноз обычно ставится им в детском возрасте.

 У взрослых же людей, заболевших В12-дефицитной анемией, это не является результатом генетической предрасположенности. Здесь основными причинами бывают либо нарушение рациона питания, либо аутоиммунные процессы, возникающие при атрофическом гастрите и направленные против париетальных клеток желудка, что повышает риск развития как железодефицитной анемии, так и B12-дефицитной. 

 Отмечу, что анемия, которая развивается при повреждении париетальных клеток желудка, самая коварная. Во-первых, за счёт формирования комплекса «антиген-антитело» анализы могут показывать ложно-нормальный уровень В12, что затрудняет диагностику и мешает начать терапию. Во-вторых, такую анемию практически невозможно вылечить усилением диеты, богатой витамином В12: сколько бы витамина в организм ни поступало, он не может усвоиться.

 Теперь что касается корреляции с этническим фактором: да, она тоже   замечена. Так, в ряде зарубежных научных работ указывается на то, что В12-дефицитная анемия в большей степени свойственна представителям латиноамериканских народов и некоторых североевропейских. В этих же этносах, кстати, в целом высокая частота развития аутоиммунных заболеваний. Вот почему и злокачественная форма В12-дефицитной анемии у них встречается чаще.

 В России подобные популяционные исследования, к сожалению, не проводятся, поэтому мы пользуемся зарубежными данными.

 - В ходе «круглого стола» упомянули о том, что при постановке диагноза «острый миелоидный лейкоз» нельзя забывать о вероятности В12-дефицитной анемии. Что их объединяет лабораторно и клинически?

- Тяжёлый дефицит витамина В12 проявляется не только анемией, но и её сочетанием с тромбоцитопенией и лейкопенией, то есть развитием панцитопении. В костном мозге появляется большое количество мегалобластов, что может затруднить интерпретацию цитологического исследования. 

 Первая мысль, которая возникает у врача при таких изменениях в анализах крови: исключить гемобластоз - опухолевое заболевание системы крови, в первую очередь лейкемию, для клинической картины которой характерно как развитие тромбоцитопении, анемии с лейкоцитозом, так и панцитопении. Провести быструю дифференциальную диагностику позволяют грамотная интерпретация данных гемограммы, анализ сыворотки крови на концентрацию транскобламина, выполнение цитологического исследования костного мозга опытным морфологом, а также в дополнение - иммунофенотипирование клеток костного мозга.

Совместный поиск

  - В ваше отделение периодически поступают из разных регионов беременные женщины, которым гематологи на местах как раз затруднились поставить диагноз - то ли гемобластоз, то ли В12-дефицитная анемия. Такая маршрутизация с целью дифференциальной диагностики предусмотрена только для беременных?  

 - Чаще всего пациенты с В12-дефицитной анемией не направляются из регионов в федеральный гематологический центр, а проходят лечение по месту жительства. Если кто-то и попадает в нашу клинику, то, как правило, с другими диагнозами, и уже здесь выявляется тяжёлая В12-дефицитная анемия.

 В отношении беременных женщин правило другое. В данном случае особенно важно исключить все возможные неточности при диагностике, поскольку в отличие от В12-дефицитной анемии заболевания крови опухолевой природы лечатся либо химиотерапевтическими препаратами, либо таргетными, либо трансплантацией костного мозга. А главное - в случае подтверждения онкогематологического диагноза на ранних сроках гестации рассматривается вопрос о прерывании беременности, а на поздних – о досрочном родоразрешении, чтобы начать лечение пациентки. 

 Вот почему, как только у доктора в регионе возникают сомнения в заболевании беременной женщины, важно уточнить предварительный диагноз в федеральном гематологическом центре.

 - То есть это нельзя назвать непрофессионализмом гематологов на местах или слабостью диагностической службы региональных гемцентров?

 - Наоборот, тот факт, что они консультируются с НМИЦ гематологии и организуют транспортировку беременных сюда - правильное решение. Это не диагностическая ошибка наших коллег на местах, а незавершённый диагностический поиск, вот так можно назвать. Специалисты, ориентируясь на данные лабораторных исследований и клинические проявления, предполагают несколько диагностических версий, поскольку есть сомнения в правильности какой-то одной из них. Они связываются с нами, и мы уже здесь уточняем, какое именно заболевание у пациентки.

 К слову, телемедицинский запрос может быть направлен к нам не только региональными гематологами, но также из перинатального центра или районной больницы без участия гематологической службы.

 Всё происходит следующим образом. Больная с подозрением на В12-дефицитную анемию поступает к нам в Центр. Мы, не дожидаясь результатов анализа на уровень витамина В12, исключаем острый лейкоз, миелодиспластический синдром, исключаем лимфому. Сразу делаем биопсию костного мозга. Параллельно - если это женщина на поздних сроках беременности - снимаем КТГ, делаем УЗИ плода. Ведь на наших плечах ответственность не только за состояние будущей матери, но и за состояние плода.

 Таким образом, задача гематолога в подобных случаях не сосредоточиваться на поиске доказательств В12-дефицитной анемии, а исключить параллельно все возможные другие патологии. Исключишь основные, самые страшные – лейкоз, лимфому, - затем перейдёшь на более простые. Благодаря такому порядку будет время почитать, подумать, что именно происходит с больным.

 И когда у пациента, особенно у беременной женщины в итоге устанавливается В12-дефицитная анемия, а онкогематологический диагноз снимается, мы очень радуемся. Потому что это самая меньшая из тех проблем, которые могли ожидать её в нашем отделении.

 - Давайте ещё раз уточним, почему именно с беременными возникают такие сложности? 

 - Не только с беременными. У любого пациента дифференциальная диагностика может быть сложна в запущенных формах анемии, когда по анализам крови выявляется трёхростковая цитопения. У беременных же обычно именно так и бывает, что создаёт объективные трудности для гематологов.

 Из-за физиологического дефицита кобламина во II и III триместрах беременности, нарушения питания B12-дефицитная анемия в этой группе больных проявляется в виде двух- или трёхростковой цитопении, а также зачастую с морфологическими признаками миелодисплазии в костном мозге. В анализах крови появляются признаки гемолиза.

 Одним словом, можно расценить картину крови как В12-дефицитную анемию или гемолитическую анемию, а можно как злокачественную лимфому или лейкоз. Не всегда морфолог без должного опыта распознавания таких состояний способен отличить зрелые клетки-предшественники, созревающие в костном мозге, от бластных клеток, и тем самым поставить точку в диагностическом поиске. 

 - Как же тогда действовать?

 - Есть несколько опций дифференциальной диагностики. Первая - пересмотр результатов исследования морфологом в другой лаборатории. Вторая - при появлении в костном мозге бластных клеток выполняется дополнительное исследование методом проточной цитометрии. Оно позволяет определить клетки с аберрантным иммунофенотипом, проще говоря, их принадлежность к опухолевой популяции.  

 Когда бластных клеток в костном мозге больше 20% - это однозначно лейкемия, а не анемия. Далее проводится иммунофенотипирование для определения характера лейкемии. Цель - понять, что именно у пациента: лимфома, лимфобластный лейкоз, миелоидный лейкоз или мегакариоцитарный.

 Сложнее дифференцировать заболевание, когда количество бластных клеток в костном мозге меньше чем 20%, например, в диапазоне от 5 до 15%. Эта ситуация тоже не является нормой, но разобраться в причинах ещё сложнее. К примеру, небольшое увеличение количества бластных клеток может быть результатом регенерации костного мозга после перенесённого тяжёлого инфекционного поражения и сепсиса. Очень важно интерпретировать данный феномен верно, чтобы принимать адекватные решения о тактике лечения.

 Повторю: объективные сложности с диффдиагностикой возникают только    в запущенных случаях дефицитных состояний. На ранних этапах течения B12-дефицитной анемии технических сложностей в постановке диагноза нет.    А если подобное происходит, то можно говорить исключительно о низкой осведомлённости врачей, потому что про эту проблему начинают забывать.

 Кроме того, не все всегда в лабораториях на местах внимательно оценивают стандартные эритроцитарные индексы, такие как средний объём эритроцита или содержание гемоглобина в эритроците, что может натолкнуть гематолога на мысль о B12-дефицитной анемии у пациента.

 - Такое исследование трудно выполнить? 

 - Оно делается на любом анализаторе крови, причём, результат считается и интерпретируется автоматически, даже без участия врача-лаборанта. Надо просто поставить перед лабораторией задачу выполнить такое исследование, когда у гематолога появляются сомнения в диагнозе.

  - Есть ли в вашем Центре технология диагностики В12-дефицитной анемии, которой нет ни в одном лечебном учреждении?

 - Пожалуй, нет. Вообще сверхновых или сложных в выполнении специфических тестов для диагностики В12-дефицитной анемии не существует. Наш главный диагностикум - большой клинический опыт работы с такими пациентами и выполнение всего объёма классической диагностики.

 - Как вы считаете, Антон Владимирович, что важнее для врача такой сложной специальности, как гематология - хорошая теоретическая подготовленность или опыт?

 - Сложно сказать однозначно… Опыт работы в профессии, безусловно, важен. В то же время бывают случаи, когда врач имеет большой стаж, однако все эти годы он сидит на консультативном приёме в поликлинике, выполняя одно и то же по алгоритму и не изучая что-то новое. Для такого врача дифференциальная диагностика заболеваний со стёртой клинической картиной или диагностика двух синхронных заболеваний может стать проблемой.

 Рутина неизбежно приводит к профессиональному выгоранию, утрате интереса к своей специальности. Сейчас доктору 50 лет, и, вполне возможно, в 25 лет он теоретически знал больше, чем знает теперь, хотя клинический опыт накоплен немалый. Но медицина, в том числе гематология, обновляется очень быстро. Поэтому, даже имея большой стаж работы, недопустимо иметь недостаточную информированность о современных методах диагностики и лечения.

Елена БУШ,

обозреватель «МГ»