Научное наследие и современные задачи фтизиопульмонологии

Научные интересы академика Александра Хоменко выходили далеко за пределы туберкулёза. Он изучал другие заболевания лёгких, занимался вопросами иммунологии и наследственной предрасположенности. Сегодня эти направления получают продолжение в исследованиях микобактериальных инфекций, индивидуальном подборе терапии и совместной работе фтизиатров и пульмонологов.

11-13 ноября в Москве состоится III Международный конгресс «Социально значимые инфекции: комплексный подход и инновационные решения», посвящённый 100-летию учёного. Накануне конгресса о развитии его научных идей и современных задачах специальности мы беседуем с директором НМИЦ фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний, главным специалистом фтизиатром Минздрава России, доктором медицинских наук, профессором Ириной ВАСИЛЬЕВОЙ.

– Ирина Анатольевна, А.Хоменко развивал и фтизиатрию, и пульмонологию. Какие связи между этими специальностями сегодня приобретают новое значение?

– Конечно, фтизиатрия и пульмонология очень тесно связаны – обе специальности занимаются диагностикой и лечением заболеваний лёгких. Просто акценты со временем сместились. Если в середине прошлого века главной проблемой был туберкулёз, то сегодня успехи в борьбе с этим, казалось бы, ещё недавно неизлечимым недугом привели к тому, что таких пациентов стало существенно меньше, а значимость других лёгочных заболеваний выросла. Накопление знаний о нетуберкулёзных болезнях органов дыхания и необходимость решать связанные с ними проблемы привели к тому, что в 1986 г. Министерство здравоохранения СССР утвердило пульмонологию как самостоятельную врачебную специальность.

Александр Григорьевич внёс огромный вклад в обе специальности – его труды легли в основу многих направлений современной фтизиатрии и пульмонологии. Суть этой связи в его работе – комплексное изучение заболеваний органов дыхания: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Он глубоко анализировал проблемы обеих дисциплин, постоянно искал новые возможности для их решения и добивался, чтобы научные достижения доходили до практики.

Всё это сохраняет актуальность – мы продолжаем работать в том же направлении. Прежде всего это вопросы диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний лёгких: идёт поиск новых методов выявления, изучение патологий, заболеваемость которыми растёт, – например, микобактериозов. Всё большее значение приобретает сочетание у одного человека туберкулёзных и нетуберкулёзных заболеваний лёгких. Поэтому одна из наших задач сегодня – развивать механизмы более тесной интеграции пульмонологов и фтизиатров, чтобы обеспечить пациентам максимально качественную и безопасную помощь.

– Какую роль в профилактике и лечении туберкулёза играют современные знания о наследственности и работе иммунитета?

– Сегодня генетические и иммунологические особенности пациента действительно меняют саму парадигму борьбы с туберкулёзом – лечение из «шаблонного» становится персонализированным. Знание генетических особенностей человека позволяет определить предрасположенность к инфекции, спрогнозировать риски тяжёлого течения и, что очень важно, предсказать вероятность развития нежелательных явлений на приём противотуберкулёзных препаратов.

За последнюю четверть века иммунология шагнула далеко вперёд. Появились новые тесты, которые позволяют выявлять латентную, то есть скрытую, туберкулёзную инфекцию – особенно это важно для людей из групп риска. Кроме того, понимание иммунологических особенностей пациента позволяет нам правильно подбирать адъюванты – специальные препараты, которые помогают организму победить болезнь, повышая эффективность химиотерапии.

– Под вашей редакцией вышла книга «Микобактериозы». Какие нетуберкулёзные микобактерии особенно настораживают специалистов и чем лечение этих инфекций отличается от противотуберкулёзной терапии?

– Из нетуберкулёзных микобактерий чаще всего встречаются M.avium, реже – M.intracellulare, M.chimaera, M.fortuitum. Отдельно стоит сказать про M.kansasii: она интересна прежде всего тем, что по клиническим и рентгенологическим проявлениям практически не отличается от микобактерий туберкулёзного типа.

При подтверждённом диагнозе «микобактериоз органов дыхания» лечение назначается далеко не всегда. Дело в том, что лечение по международным рекомендациям длительное – не менее 12 мес. – и сопровождается нежелательными реакциями. При этом необходимо учитывать совместимость со всеми другими препаратами, которые получает пациент. Поэтому лечение рекомендуется в определённых случаях, когда есть прогрессирование рентгенологических изменений в сочетании с массивным бактериовыделением и нарастанием маркёров воспалительного процесса. Показания для каждого конкретного пациента индивидуально определяет пульмонолог.

Лечение нетуберкулёзных микобактериозов может существенно различаться в зависимости от вида микобактерий, и набор антибиотиков, как правило, ограничен. При туберкулёзе же в обязательном порядке проводится определение лекарственной чувствительности и лечение назначается в соответствии с этими данными – по установленным и строго апробированным схемам.

– Как отличить микобактериоз от случайного обнаружения возбудителя? Когда лечение необходимо начинать без промедления?

– Обнаружение нетуберкулёзной микобактерии ещё не означает заболевания – она может просто колонизировать дыхательные пути, не вызывая типичных проявлений микобактериоза. Поэтому всегда необходимо учитывать наличие клинических проявлений: симптомов интоксикации, кашля, выделения мокроты, субфебрильной температуры. Большое значение при определении показаний к антибактериальной терапии имеет оценка динамики по компьютерной томографии на протяжении всего периода наблюдения. При остром прогрессировании и развитии жизнеугрожающих состояний лечение необходимо начинать с эмпирического подбора антибиотиков – хотя в реальности такие ситуации крайне редки, и в большинстве случаев есть время получить данные микробиологического и молекулярно-генетического исследований, типирования НТМБ и определения чувствительности к антибиотикам.

НТМБ – это микроорганизмы, которые обитают везде: в почве, пресной и морской воде, водопроводных системах, душевых лейках и почвенной пыли, и человек ежедневно их вдыхает или контактирует с ними. Поэтому для постановки диагноза «микобактериоз лёгких» необходимо одновременное выполнение трёх групп критериев: клинических, радиологических (по данным КТ высокого разрешения) и микробиологических. Выделение НТМБ из одного образца биоматериала является микробиологическим критерием постановки диагноза только в том случае, если они выделены из в норме стерильных локусов.

Лечение нужно начинать без промедления при наличии полостей деструкции – каверн – на КТ, тяжёлом иммунодефиците (особенно ВИЧ/СПИД с CD4 < 50 кл/мкл), выраженной иммуносупрессии, быстром клиническом и рентгенологическом прогрессировании, выделении агрессивных и высоковирулентных видов, высокой бактериальной нагрузке.

– Почему при общем снижении заболеваемости туберкулёзом сохраняются большие различия между регионами? Какова здесь роль социальных условий, доступности медицинской помощи и климата?

– Региональные различия в заболеваемости туберкулёзом объясняются сочетанием медицинских, социальных и эпидемиологических факторов. На первом месте – неприверженность части населения к прохождению регулярных профилактических осмотров и запоздалое обращение за медицинской помощью при появлении симптомов, поскольку туберкулёз часто скрывается под масками ОРВИ или общей астении. При позднем выявлении заболевания человек становится скрытым источником инфекции. Безусловно, имеют значение доступность и качество медицинской помощи: не только сам факт наличия медицинских учреждений, но и скорость проведения обследования, точность постановки диагноза и возможность начать эффективное лечение.

Не менее важную роль играют социально-экономические факторы. Туберкулёз тесно связан с плотностью проживания населения и нестабильными условиями труда.

Третий фактор – особенности эпидемиологической ситуации конкретного региона, в частности распространённость других инфекционных и неинфекционных заболеваний, таких как ВИЧ-инфекция, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и лёгочные заболевания, которые влияют на риск развития активной формы туберкулёза. Важен и изначальный резервуар инфекции: при большом количестве пациентов снижение заболеваемости может происходить медленнее.

А вот климат не стоит рассматривать как фактор, определяющий уровень региональных различий. Холод сам по себе не является причиной возникновения туберкулёза – это инфекционное заболевание, передающееся преимущественно воздушным путём. Климатические условия можно рассматривать как фактор риска, но не основной.

– В чём специфика борьбы с туберкулёзом в Москве? Как в условиях мегаполиса своевременно выявлять больных, обследовать контактировавших с ними людей и обеспечивать непрерывность лечения?

– Москва – действительно самый густонаселённый и динамичный регион страны, с многотысячными миграционными потоками людей разного возраста, социального уровня и состояния здоровья, которые ежедневно контактируют в транспорте, магазинах, на рабочих местах. Именно высокий уровень внутренней и маятниковой миграции, скученность в общественных местах и многолюдность мегаполиса – значимые риски для распространения любой инфекции.

Конечно, любой случай туберкулёза сразу попадает в сферу внимания фтизиатрической службы города: больной направляется на лечение в специализированный стационар, незамедлительно начинается профилактическая работа в очаге – поиск всех контактировавших лиц и их привлечение к внеочередному обследованию.

Главная организационная сложность в том, что приезжие люди часто меняют место жительства и работы и службе бывает непросто установить все возможные места, где мог находиться вновь выявленный больной, и обследовать всех, кто с ним контактировал. Но у московской участковой фтизиатрической службы большой практический опыт успешного взаимодействия с врачами общей лечебной сети по совместному поиску и привлечению к обследованию лиц из выявленных
очагов.

А для своевременного выявления очагов инфекции московские фтизиатры разработали и успешно применяют метод картографирования: все выявленные очаги наносятся на карту города, и анализ этой карты позволяет выделить локальные зоны с наибольшим риском распространения туберкулёза, где затем проводятся дополнительные профилактические мероприятия.

– Какие условия жизни и труда иностранных работников повышают риск туберкулёза? Что должны обеспечить работодатели?

– С точки зрения профилактики туберкулёза среди иностранных работников особого внимания требуют условия их коллективного проживания и труда: проживание большого количества людей в тесных помещениях, неудовлетворительное санитарно-бытовое обеспечение, неполноценное питание, сопутствующие заболевания и зависимости, вредные производственные факторы, чрезмерная продолжительность рабочего времени, тяжёлый физический труд и переутомление – всё это факторы риска. Нельзя забывать и о правовом, и социальном аспектах, о языковом барьере. Нелегальный или полулегальный статус лишает работника возможности своевременно обратиться к врачу при появлении первых симптомов – человек боится депортации или увольнения, и в результате заболевание выявляется несвоевременно.

Соответственно, работодатели обязаны обеспечивать не только безопасные условия труда, но и удовлетворительные санитарно-бытовые условия для проживания. Они также должны организовывать профилактические медицинские осмотры на туберкулёз, не допускать к работе лиц с признаками инфекционных заболеваний и своевременно направлять таких работников в медицинские организации, проводить санитарно-противоэпидемические мероприятия, обеспечивать доступность информации о симптомах заболевания и важности флюорографии – на понятном для работников языке.

При выявлении больного туберкулёзом работодатели обязаны взаимодействовать с противотуберкулёзной службой, обеспечивать обследование контактных лиц, выполнение рекомендаций по обследованию и лечению, дезинфекцию помещений, а также контролировать устранение выявленных санитарных нарушений.

Отмечу, что для иностранных граждан предусмотрено медицинское освидетельствование на наличие или отсутствие инфекционных заболеваний, представляющих опасность для окружающих. Туберкулёз входит в перечень заболеваний, наличие которых может служить основанием для нежелательности пребывания в Российской Федерации, – поэтому работодатель обязан контролировать наличие необходимых медицинских документов при трудоустройстве.

– Какие сложности возникают при подборе лечения для пациентов с сочетанием туберкулёза и ВИЧ-инфекции, гепатита или сахарного диабета?

– Терапия больного туберкулёзом всегда проводится с учётом всех сопутствующих заболеваний. Формирование схемы лечения в таких ситуациях – задача сложная, но интересная: приходится учитывать не только межлекарственные взаимодействия, но и сходные побочные явления. Например, при сахарном диабете фтизиатры обязательно учитывают наличие осложнений – некоторые препараты в этом случае назначать не рекомендуется. Если у пациента есть гепатит, мы стараемся подобрать схему с меньшим побочным действием на печень. А сочетание туберкулёза и ВИЧ-инфекции требует учёта совместимости противотуберкулёзных и антиретровирусных препаратов: нужно одновременно выстроить две схемы, которые не мешают друг другу и не усиливают побочные эффекты.

– Как новые препараты изменили показания и сроки операций при туберкулёзе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью? Когда вмешательство уже нельзя откладывать?

– Подавляющее большинство пациентов выздоравливает без хирургических вмешательств – показания к операции по поводу туберкулёза сейчас возникают достаточно редко. Основными остаются сохранение бактериовыделения и деструктивных изменений в лёгких на фоне химиотерапии. А сроки предоперационной подготовки действительно существенно сократились благодаря новым высокоэффективным противотуберкулёзным препаратам: в среднем от 1 до
3 мес. при лекарственно-чувствительном туберкулёзе и 4-6 мес. при МЛУ/ШЛУ.

Откладывать вмешательство уже не следует, когда на фоне адекватной химиотерапии сохраняются бактериовыделение и деструктивные изменения в лёгких. Но важно своевременно выявить все возможные риски, оценить адекватность проводимого лечения в зависимости от лекарственной устойчивости возбудителя и наличия сопутствующих заболеваний. Именно персонализированный подход к срокам операции позволяет предотвратить развитие специфических осложнений и сделать хирургию более безопасной для пациента.

– Как оценить пользу и риск операции при сопутствующих заболеваниях, особенно если у пациента снижена функция лёгких?

– Вопросы о показаниях и противопоказаниях к операции, о риске её выполнения или отказа от вмешательства всегда должны обсуждаться на расширенном мультидисциплинарном консилиуме. Инициатором применения хирургических методов выступает врач-фтизиатр, а затем хирурги, эндоскописты, пульмонологи, кардиологи, эндокринологи, анестезиологи – при необходимости и врачи других специальностей – принимают решение о целесообразности операции и её риске для каждого конкретного пациента. При планировании хирургического лечения оцениваются не только снижение функциональных показателей работы лёгких, но и кардиологические риски, изменения со стороны печени, почек и других органов.

Операции на лёгких при туберкулёзе носят органосберегающий характер. Хирурги стараются максимально сохранить здоровую лёгочную ткань, тем самым уменьшая функциональные потери. Также широко применяются принципы ускоренного восстановления после хирургических вмешательств (ERAS). Это система периоперационного ведения пациентов, направленная на снижение хирургического стресса, поддержку нормальных физиологических процессов, уменьшение числа осложнений и ускорение реабилитации. А своевременное дополнение химиотерапии хирургическими методами позволяет как можно быстрее вернуть человека к обычной жизни без туберкулёза.

– Какие проблемы клинической практики определяют приоритеты разработки новых лекарств? Как здесь взаимодействуют НМИЦ, исследовательские институты и фармацевтические компании?

– Сегодня в практике фтизиатра сохраняются три ключевые проблемы: лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза, нежелательные явления на фоне терапии и необходимость длительного приёма препаратов. Несмотря на внедрение новых схем лечения в клинические рекомендации, эти проблемы остаются актуальными. Поэтому по-прежнему необходимы новые препараты и схемы, способные сократить продолжительность лечения, снизить частоту нежелательных реакций и при этом сохранить высокую эффективность.

Приоритеты научных разработок определяются прежде всего потребностями клинической практики. Мы анализируем результаты лечения в регионах Российской Федерации и выявляем значимые проблемы. Учёные оценивают научную перспективность новых препаратов, фармацевтические компании – возможности их производства и клинического изучения. Для нас важно не просто создание нового препарата, а разработка доступных, безопасных и эффективных схем лечения, способных улучшить результаты терапии больных туберкулёзом.

– Как сведения о неудачах лечения, нежелательных реакциях и появлении устойчивости доходят от клиник до разработчиков препаратов и влияют на лечебную практику?

– Врачи в клиниках – ключевой канал такой обратной связи. Когда специалист видит, что препарат не дал ожидаемого эффекта, вызвал побочную реакцию или у пациента развилась устойчивость, он это фиксирует. Далее возможны два основных пути: врач может обратиться напрямую в фармкомпанию, где в обязательном порядке функционирует система фармаконадзора, либо передать информацию в Росздравнадзор, заполнив специальные извещения. Данные из таких сообщений аккумулируются в автоматизированной информационной системе Росздравнадзора. Это в дальнейшем помогает, например, добавить в инструкцию по применению новые противопоказания и побочные эффекты, скорректировать лечебную практику, запланировать дополнительные исследования или в серьёзных случаях инициировать отзыв препарата с рынка. То есть это не просто констатация факта, а реальный механизм, который позволяет совершенствовать подходы к лечению.

– Как организована паллиативная помощь пациентам с лекарственно-устойчивым туберкулёзом? В каких случаях уход возможен дома и какую поддержку получает семья?

– Лечение туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью требует особой ответственности пациента за своевременный приём каждой дозы препаратов резервного ряда. Если больной нарушает режим лечения, у возбудителя может сформироваться устойчивость уже и к этим препаратам. А это дорогостоящие лекарства, выбор которых ограничен, –
и подбор дальнейшего лечения становится очень трудной, иногда невыполнимой задачей.

К сожалению, среди получающих лечение встречаются пациенты, неоднократно нарушающие режим, – это приводит к прогрессированию туберкулёзного процесса и развитию тяжёлых распространённых, мало поддающихся лечению форм заболевания. При прогрессировании такие пациенты часто нуждаются в постороннем уходе. Для его проведения в стационарах противотуберкулёзных учреждений выделяются специальные отделения и палаты паллиативной помощи. Большая часть находящихся там пациентов относится к социально уязвимым группам и утратила семейные связи.

Если же больной не является бактериовыделителем и у него есть семья, он может получать необходимое паллиативное лечение на дому. В этом случае сотрудники противотуберкулёзных учреждений инструктируют родственников о том, как осуществлять уход за таким пациентом, и выдают дезинфицирующие средства для проведения текущей дезинфекции помещений.

– Кто должен наблюдать пациента, если после излечения туберкулёза сохраняются нарушения здоровья лёгких? Нужна ли общая программа фтизиатров и пульмонологов?

– Как правило, на этапе диспансерного наблюдения в противотуберкулёзном диспансере контроль за состоянием пациента осуществляет врач-фтизиатр, но в последнее время к этому подключаются и пульмонологи. При наличии больших бронхоэктатических изменений, ХОБЛ, бронхиальной астмы такого пациента наблюдает уже пульмонолог. Возможно также привлечение специалистов по лёгочной реабилитации.

Что касается общей программы – да, я считаю, она нужна. Совместная работа пульмонолога и фтизиатра при коморбидных заболеваниях респираторной системы может быть объединена в рамках программы лечения и реабилитации больных туберкулёзом с излеченным процессом и сопутствующей лёгочной патологией.

– И в завершение вернёмся к Александру Григорьевичу. Какую нерешённую научную проблему вы хотели бы сегодня обсудить с ним?

– Наверное, тонкости «взаимодействия» микобактерии и иммунитета. Центральный вопрос – как именно Mycobacterium tuberculosis удаётся одновременно поддерживать латентную персистенцию, уклоняясь от иммунного ответа, и запускать активное заболевание с повреждением тканей. До сих пор неясно, как расшифровать интегрированные сети врождённого и адаптивного иммунитета, которые обеспечивают долгосрочную защиту, но при этом не приводят к патологическим «компромиссам», усугубляющим болезнь. Кроме того, существует пробел в понимании того, как именно формируется необратимое ремоделирование лёгких
после перенесённого туберкулёза – то, которое ведёт к стойкому нарушению функции дыхания у выживших.

Помимо лекарственной устойчивости, одной из самых сложных остаётся проблема индивидуального подбора терапии при микобактериальных инфекциях. Для этого не хватает валидированных биомаркёров, которые могли бы предсказать, какая именно схема лечения сработает у конкретного пациента, а какая – нет. Сложность в том, что решение о выборе схемы приходится принимать до того, как станет очевиден клинический результат: врач назначает эмпирическую комбинацию и затем неделями наблюдает, будет ли ответ пациента на лечение. К моменту, когда отсутствие эффекта становится очевидным, время упущено, а риск необратимого повреждения лёгких возрастает. Именно поэтому нужны биомаркёры – объективные показатели, которые можно измерить до начала лечения и которые с высокой вероятностью укажут на будущий ответ.

Существующих маркёров, однако, недостаточно: стандартные лабораторные показатели отражают ход воспаления в целом, но не специфичны для микобактериальной инфекции, микробиологические методы занимают недели, а генетические тесты выявляют устойчивость лишь к ограниченному набору препаратов и не предсказывают взаимодействие схемы с иммунной системой пациента. Среди перспективных направлений наиболее изучены цитокины плазмы, а также тесты на основе активации Т-лимфоцитов и метаболические подписи. Но разрыв между исследованиями и практикой сохраняется: выборки малы, видовое разнообразие микобактерий велико, а проспективных испытаний, где биомаркёр определял бы смену терапии, почти нет. Пока такие маркёры не внедрены, подбор терапии остаётся эмпирическим – со всеми отсрочками в коррекции неэффективных схем и неоправданным продлением эмпирического лечения.

Беседу вёл

Денис ГЛАЗКОВ,

обозреватель «МГ».