Инфекция Helicobacter pylori

На соискание Премии Правительства РФ в области науки и техники выдвинута работа московских ученых, разработавших и внедривших в практику здравоохранения эффективные методы диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori.

Микроорганизм Нelicobacter pylori (пилорический хеликобактер), заселяющий слизистую оболочку желудка, непосредственно связан с широко распространенными заболеваниями этого органа. Исследования бактерии ведутся чрезвычайно интенсивно, что позволило доказать ее «болезнетворную» роль с помощью новейших молекулярных, генетических, иммунологических методик в экспериментах на животных и у человека.

2005 г. стал годом знакового события, связанного с пилорическим хеликобактером: Нобелевская премия в области физиологии и медицины была присуждена двум австралийским исследователям - Барри Дж. Маршаллу и Дж. Робину Уоррену «за открытие бактерии Helicobacter pylori и ее роли при гастрите и язвенной болезни». Первая культура тогда еще неизвестного микроба, выделенная из биоптатов антрального отдела желудка человека, была получена ими в 1982 г. С тех пор накоплен существенный багаж знаний о значении хеликобактера для заболеваний человека и возможностях их лечения. Решающее значение имело последнее десятилетие XX века, когда из сугубо научной сферы пилорический хеликобактер «перешагнул» в повседневную врачебную практику. Так, по данным специальных опросов, в США число врачей, назначавших терапию, направленную на уничтожение (эрадикацию) хеликобактера при заболеваниях желудка, увеличилось с 15% в 1990 г. до 100% в 1994 г. В России ведутся собственные оригинальные научные исследования и достигнут существенный прогресс в лечении язвенной болезни и хронического гастрита. Этот прогресс во многом связан с просветительской и популяризаторской деятельностью Российской гастроэнтерологической ассоциации под руководством ее президента академика РАМН В.Ивашкинаи Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов.

Инфекция пилорического хеликобактера - самая частая инфекция человечества (в России ею инфицировано 70-90% населения), и ее «вклад» в развитие патологических состояний и заболеваний человека огромен. Генетическая неоднородность штаммов микроорганизма, особенности организма хозяина и условий окружающей среды предопределяют самые разнообразные исходы медленного инфекционного процесса, вызванного хеликобакте-ром: от хронического гастрита, часто бессимптомного, до язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и рака желудка. К редким заболеваниям желудка, связанным с хеликобактером, относится и определенный вариант лимфомы. В последнее время инфекцию хеликобактера стали связывать и с негастроэнтерологическими заболеваниями и состояниями (например, с болезнью крови, характеризующейся малым числом тромбоцитов - идиопатической тромбоцитопенической пурпурой).

Пилорический хеликобактер - самая частая причина хронического гастрита. Заражение этим микроорганизмом, которое происходит в детском возрасте, приводит к появлению воспаления в слизистой оболочке желудка. Это было доказано и у людей, и в опытах на животных. Интересно отметить, что первооткрыватель бактерии Барри Маршалл провел опыт по самозаражению: имея абсолютно здоровую слизистую оболочку желудка, он выпил культуру хеликобактера, что привело к плохому самочувствию и развитию острого воспалительного процесса в желудке, доказанного при эндоскопии и исследовании фрагмента слизистой оболочки, полученного с помощью биопсии. После излечения инфекции подмикроскопом видно радикальное улучшение состояния слизистой: хронический неатрофический гастрит излечивается после уничтожения пилорического хеликобактера.

Важнейший результат эрадикации пилорического хеликобактера у страдающих язвенной болезнью - снижение частоты рецидивов язвы. У пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после успешной терапии инфекции обострения заболевания в течение последующих лет наблюдаются не чаще чем в 5% случаев в год, в то время как обычное течение, например, язвы двенадцатиперстной кишки в течение года наблюдения характеризуется рецидивами в 50-80% случаев. Такой результат можно получить при ежедневном пожизненном (без перерывов) приеме понижающих кислотность желудочного сока лекарств. Однако такой режим лечения гораздо более сложен для пациента, чем однократный 7-14-дневный курс противохеликобактерной терапии.

Хронический гастрит, вызванный хеликобактером, с годами становится гастритом атрофическим (вследствие потери кислотопродуцирующих желез), часто с признаками кишечной метаплазии (замещение кислотопродуцирующих желез несвойственным эпителием). Таким образом, эта инфекция теснейшим образом связана и с предраковыми состояниями (атрофический гастрит), и с предраковыми изменениями (кишечная метаплазия). Н.pylori ускоряет пролиферацию эпителиоцитов, воздействует на апоптоз, с ним связаны снижение концентрации аскорбиновой кислоты в желудочном соке и увеличение свободных радикалов, обладающих мутагенным эффектом. По заключению Международного агентства по изучению рака ВОЗ инфекция пилорического хеликобактера является канцерогенной для человека. Несомненна роль микроба как провоцирующего фактора одного из вариантов лимфом желудка. Успешная антихеликобактерная терапия у 70-80% больных с такими опухолями приводит к полной гистологической ремиссии этого злокачественного новообразования.
Важно отметить, что возможность развития того или иного заболевания связана с особенностями генотипа человека, условиями окружающей среды.

Эрадикационная терапия представляет собой серьезную задачу и для врача и для пациента. Дело в том, что уничтожить хеликобактер не так-то просто. Это связано с особенностями «экологической ниши», которую он занимает. Кроме того, хеликобактер, как и все микроорганизмы, при воздействии на него неблагоприятных факторов внешней среды способен им противостоять. Назначение антибиотиков при любой бактериальной инфекции, также как и антихеликобактерной терапии, - это тоже, своего рода, создание неблагоприятных условий для жизнедеятельности бактерии. При приеме антибиотиков хеликобактер приобретает определенные свойства, при которых становится невосприимчивым к их действию. Для того чтобы определиться с выбором наиболее оптимальной схемы лечения, врач должен знать, к каким антибиотикам бактерия невосприимчива, а к каким наиболее чувствительна. Для этого необходимо проведение микробиологического исследования, которое позволяет выделить возбудитель инфекции в чистой культуре и изучить его биологические свойства, в том числе антибиотикорезистентность. Благодаря многолетним усилиям микробиолога, доктора медицинских наук, сотрудника московской научно-приозводственной фирмы «Литех» Л.Кудрявцевой российские врачи имеют информацию об антибиотикорезистентности пилорического хеликобактера у детей и взрослых.

Вышесказанное объясняет необходимость строгого выполнения разработанных схем лечения. Они включают в себя три или четыре лекарственных препарата. Применение одного или двух средств, а также поочередное их назначение, как показывает серьезный разбор имеющегося клинического опыта, приводят лишь к кратковременному подавлению хеликобактера, но никак не к эрадикации. Неграмотное лечение является основой формирования резистентности к антибиотикам. Снижение дозы или времени терапии также недопустимо. Изученные комбинации лекарств обладают синергизмом, и лишь их сочетанное применение позволяет добиться желаемого результата. Очень важен контакт врача и больного, которому обязательно нужно объяснять цели лечения и необходимость строжайшего соблюдения предписанного приема лекарств.

В настоящее время рекомендуются комбинации из трех и даже четырех лекарств, причем антихеликобактерным действием обладают не только собственно антибиотики, но и «базисные» препараты схемы. Оптимальными оказались схемы, базисным препаратом в которых выступают блокаторы H+, К+-АТФазы париетальных клеток (ингибиторы протонной помпы). Самые сильные ингибиторы желудочной секреции, они создают оптимальные условия для реализации эффекта антибактериальных компонентов схемы.

Микробиологи всего мира называют бактерию H.pylori «капризной». Это связано с тем, что для того, чтобы ее выделить из биопсийного материала желудка, необходимо создать очень сложные условия искусственной внешней среды, схожие со средой обитания этой бактерии, - это определенная температура, высокая влажность и состав воздуха (кислород, азот и углекислый газ в определенных пропорциях). Для этого необходимы микробиологи, прошедшие специальную подготовку, и сложное оборудование. Без микробиологического изучения пилорического хеликобактера невозможно контролировать уровень антибиотикорезистентности, вести фундаментальные разработки, но для врачебной практики нужен принципиально другой метод обнаружения бактерии.

Один из современных и высокоэффективных способов неинвазивного (т.е. без вторжения в организм при эндоскопии) обнаружения инфекции пилорического хеликобактера основан на использовании так называемых уреазных дыхательных тестов (УДТ). Принцип УДТ базируется на способности хеликобактера вырабатывать фермент уреазу, катализирующий гидролиз мочевины желудочного сока, что позволяет бактерии адаптироваться к агрессивной среде желудка, снижая кислотность в своем микроокружении. В результате этой реакции образуются двуокись углерода, вода и аммиак, смещающий кислотно-щелочное равновесие окружающей среды в щелочную сторону. При проведении дыхательных тестов в желудок вводится мочевина с измененным изотопическим составом, например, мочевина-13С, в которой все атомы наиболее распространенного в природе изотопа углерода 12С заменены на стабильный (нерадиоактивный) изотоп углерода 13С. При наличии в желудке пилорического хеликобактера, а следовательно и уреазы, мочевина-13С разлагается с образованием меченной по углероду двууглекислоты 13СО2. Последняя поглощается кровью и выводится через легкие с выдыхаемым воздухом, при этом незначительно (до нескольких процентов) изменяется изотопический состав выдыхаемой СО2. Если хеликобактер в желудке отсутствует, то гидролиз введенной мочевины не идет, 13СО2 не образуется и изотопический состав выдыхаемого воздуха остается неизменным. Таким образом, для реализации такого диагностического подхода необходимо с высокой точностью и очень селективно определять малейшие изменения изотопического состава выдыхаемого воздуха, а именно изменения относительной концентрации 13СО2 и 12СО2, обусловленные наличием хеликобактера в организме.

При использовании в качестве меток нерадиоактивных нуклеотидов (таких, как углерод 13С) для анализа изотопического состава выдыхаемого воздуха могут быть использованы различные физические принципы. Наиболее широкое распространение в мировой практике находит масс-спектрометрия, совмещенная с газохроматографическим разделением анализируемой пробы воздуха. Однако существенными факторами, сдерживавшими развитие и широкое применение изотопической дыхательной диагностики в российской клинической практике, стали отсутствие разработок отечественных масс-спектрометров, обеспечивающих надлежащую чувствительность измерений относительной концентрации 13СО2 и 12СО2, а также высокая стоимость зарубежных приборов такого типа. По этой причине неинвазивные дыхательные методы обнаружения бактерий, вызывающих гастрит и язву, до недавнего времени были практически недоступны в России. Пробы выдыхаемого воздуха, если это было остро необходимо, приходилось переправлять для изотопного анализа в лаборатории Великобритании или Германии.

При решении этой злободневной проблемы очень эффективным и полезным оказался творческий союз медиков и физиков-лазерщиков. Узнав о чрезвычайной важности обнаружения бактерий Н.pylori в организме человека, ученики и сотрудники академика А.Прохорова из Института общей физики РАН смогли оперативно предложить свои оригинальные и альтернативные западным методы изотопического анализа, основанные на использовании отечественных лазерных технологий и своего собственного опыта применения лазеров в медицинской диагностике.

В частности, для высокоточного определения относительного содержания 13СО2 и 12СО2 в выдыхаемом воздухе были разработаны и применены методы спектрального анализа, основанные на использовании перестраиваемых полупроводниковых лазеров. Лазеры такого типа позволяют получить точность и скорость изотопического анализа СО2, не уступающие тем, которые реализуются при использовании масс-спектрометрического подхода. А вот системы на основе таких лазеров могут быть гораздо проще и в разы дешевле по сравнению с западными аналогами, что позволяет существенно расширить практику применения новых изотопических технологий в российских клиниках. Благодаря этой разработке наши медики получили уникальную возможность для самостоятельных и независимых от западной конъюнктуры исследований заболеваний желудка с помощью изотопических дыхательных тестов, а также для применения последних в поиске и апробации новых эффективных в российских условиях методов лечения.

На базе Клиники пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова под руководством академика РАМН В.Ивашкина была проведена клиническая апробация методов и устройств, основанных на принципах лазерной спектроскопии и предназначенных для проведения УДТ с использованием мочевины-13С (13С-УДТ).

В частности, были сопоставлены возможности лазерной диагностики с традиционно применяемыми в клинической практике методами исследований, в том числе гистологическим, у больных с различным спектром Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведено исследование диагностических возможностей 13С-УДТ в определении инфицированности бактерией и применении для комплексной оценки эффективности лечения. Результаты проведенных исследований показали, что применение 13С-УДТ обеспечивает высокие точность, специфичность, чувствительность и скорость анализа. Этот тест является неинвазивным, безопасным и удобным методом диагностики текущей инфекции пилорического хеликобактера. Неинвазивность исследования и получаемая точная характеристика инфекции приобретают особое значение при использовании дыхательной изотопической диагностики для оценки эффективности проводимой терапии. Данный подход дает надежные данные об успешности проведения терапии без риска возможного инструментального заражения. Методика проведения дыхательного теста достаточно проста для проведения в клинических условиях и комфортна для пациентов. Лазерная диагностика позволяет достаточно быстро и оперативно получать результаты анализа.

Область применения разработанной технологии не ограничивается применением к диагностике инфицированности организма бактерией H.pylori. Этот же лазерный подход может быть с успехом использован для неинвазивной диагностики заболеваний других органов, участвующих в пищеварении и обмене веществ, таких как тонкая и толстая кишки, печень и поджелудочная железа. В этих случаях вместо мочевины в организм также вводят химические препараты с измененным изотопическим составом, а в выдыхаемом воздухе также анализируются изменения изотопического состава СО2. В зависимости от того, какой орган или заболевание требуется диагностировать, могут быть применены такие препараты, как ксилоза-13С, ацетат-13С, триглицерид-13С, метацетин-13С и многие другие, скорость метаболизма которых зависит от состояния исследуемых органов. За счет этого достигается высокая специфичность диагностики при применении единого инструментального подхода - лазерного анализа изотопического состава СО2 в выдыхаемом воздухе. Интенсивное развитие разработанной лазерной технологии позволяет надеяться на то, что в ближайшем будущем дыхательные тесты можно будет проводить в режиме реального времени у постели больного.

Революционное открытие нового микроорганизма Н.pylori и вклад отечественных ученых и врачей в развитие данной проблемы имеют прямое практическое воплощение. В лечебных учреждениях и в регионах, где внедрены современные методы диагностики и лечения Н.pylori-ассоциированных заболеваний, удалось сократить сроки лечения больных обострением язвенной болезни, практически полностью исключить вариант течения язвенной болезни с длительным рубцеванием язвы, сократить рецидивы заболевания до 5-10% в год. В несколько раз сократилось число плановых и экстренных операций при язвенной болезни. Успешное этиологическое лечение хронического гастрита, вызванного пилорическим хеликобактером, позволило наметить перспективы научно обоснованной профилактики рака желудка.

Николай ЮЩУК,
кадемик РАМН,
доктор медицинских наук.
Игорь МАЕВ,
доктор медицинских наук.
Московский государственный
медико-стоматологический
университет.
Татьяна ЛАПИНА, кандидат медицинских наук.
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова.
Евгений СТЕПАНОВ, доктор
физико-математических наук.
Институт общей физики
им. А.М.Прохорова РАН.